СТРАТЕГИЯ И ТАКТИКА ГЕПАРИНОТЕРАПИИ.

И.Е.Никитский, С.В.Оболенский (кафедра анестезиологии и реаниматологии МАПО, С.-Петербург)

Применение прямых антикоагулянтов признается одним из принципиальных направлений в лечении ряда критических состояний. Доза гепарина всегда зависит от индивидуальной толерантности пациентов, от применяемого гепарина, от интенсивности процессов его распада, времени выделения из организма. Дать точную схему дозировки очень трудно. Известно, что небольшие дозы гепарина могут увеличивать опасность тромбоза. Большие же дозы таят в себе опасность кровоточивости и серьезного кровотечения.

Ввиду быстроты изменений действия гепарина, целесообразно поступать по способу Gerendas и после первой инъекции гепарина определять время свертывания крови (ВСК) повторно, через 15, 30 минут, 1 час и 3 часа. Таким образом получаем возможность установить индивидуальную толерантность больного к данному препарату гепарина и получить данные относительно продолжительности действия данного препарата гепарина у конкретного пациента.

Проводимая терапия должна обеспечивать постоянно высокий уровень антикоагулянта в крови, что препятствует тромботическому процессу (Андриенко Г.В., 1973; Мохина И.В., 1966). С этой целью рекомендуют непрерывное введение в течение суток с помощью инфузомата гепарина в дозах 400-500ед/час. Считается допустимым и метод подкожного введения гепарина в малых дозах по 2500ед 4 раза в сутки под контролем ВСК (Лычев В.Г., 1987).

Наибольший эффект гепарин оказывает на фоне высокого содержания антитромбина-III, в сочетании со средствами, понижающими агрегационную функцию тромбоцитов и эритроцитов. Их антиагрегантное действие обусловлено стимулированием процесса биосинтеза простациклина сосудистым эндотелием и торможением синтеза тромбоксана тромбоцитами крови. Свежезамороженная плазма (СЗП) позволяет возместить недостающие компоненты антитромботического потенциала (антитромбин-III, протеины С и S, плазминоген, его активаторы).

Yin E.T., Wessler S. в 1974 году предложили якобы безопасный и эффективный метод мини-доз гепарина: введение под кожу живота по 5000ед 2-3 раза в сутки. По их мнению такое лечение не требует лабораторного контроля, рассчитано на блокаду активированных факторов XII,XI,IX,X и не вызывает гипокоагуляции (Воробьев А.А., Лорие Ю.И., 1987).

Баркаган Л.З. в 1977 году описал контролируюмую антикоагулянтную терапию. Суточная доза гепарина 400-500ед/кг вводится равными дозами в/в через 4 часа. Для достижения равномерного эффекта действия сочетают в/в введение 400ед/кг и п/к введение 100ед/кг. Если сохраняется состояние гиперкоагуляции, дозу гепарина увеличивают на 100ед/кг в сутки. Возможны значительные колебания в дозе, что связано с разным содержанием в плазме больных антитромбина-III, коррекцию последнего производят в/в введением СЗП по 100-200 мл 1-2 раза в неделю. После первого введения плазмы дозу гепарина снижают до 500ед/кг в сутки с последующим увеличением до получения устойчивой гипокоагуляции. Такое плазмозамещение необходимо при высокой резистентности к гепарину.

Ряд авторов в своих работах отмечают, что большие дозы гепарина (50000-60000ед/сутки) не имеют преимущества, но более опасны (Bick B.L. et al, 1977).

Различия во взглядах на допустимую степень гипокоагуляции из-за опасности геморрагических осложнений являются одной из основных проблем антикоагулянтной терапии.

Антикоагулянты являются специфическим фармакологическим фактором , компенсирующим один из существенных патогенетических компонентов, соучаствующих в сложном патогенезе критических состояний (Данилов В.М., 1973). В связи с этим необходимо констатировать три принципиально значимых положения. Первое положение касается коагуляционного статуса по мере прогрессирования патологическогот процесса. Второе положение отражает различные возможности и степени реактивности гуморальных механизмов в ответ на возникшее критическое состояние. Третье положение требует наличия количественных параметров гипокоагуляции (Янушкевич З.И., 1967).

С возрастом, по мере прогрессирования атеросклероза, отмечается нарастание общего индекса коагуляции за счет повышения прокоагуляционной активности. В настоящее время установлено, что на фоне выраженного атеросклероза возможность экстренной рефлекторной активации противосвертывающей системы на любой стрессорный фактор резко снижается (Кудряшов Б.А., 1960; Андрюшенко Е.В.,Красовская Е.А., 1968).Антикоагулянты следует рассматривать как патогенетическое лечение большенства критических состояний, как заместительную терапию, восполняющую недостаточную физиологическую активацию противосвертывающей системы крови.

Различная чувствительность к антикоагулянту объясняет, почему рекомендуемая методика шаблонными дозами гепарина (по 10000-5000ед в/в через 6 часов) не обеспечивает стабильной гипокоагуляции в терапевтическом диапазоне. Физиологическая активность гепарина реализуется в максимальной степени только при достаточно стабильной гипокоагуляции (ВСК в пределах 12-18 минут по Бюркеру). Этот уровень называется "терапевтическим диапазоном" (Goodman, Gillman, Douglas, Perlck). Специфической особенностью действия гепарина при любой реакции на его введение является изменчивая, волнообразная гипокоагуляция (Андриенко Г.В.,1973). Даже путем эмпирического подбора разовых доз, интервалов между введениями и способов введения достичь достаточно стабильной гипокоагуляции практически невозможно. Даже при значительных дозах гепарина (10000ед через 6 часов в/в) периоды "недостаточной"гипокоагуляции занимают 23% общего времени действия дозы, " избыточной"гипокоагуляции занимают 45% общего времени действия дозы.

Многие авторы полагают , что недостаточная доза антикоагулянта также опасна для больного , как и передозировка (Schlag, Schadenlock, 1969; Linkeetal, 1973). Важно подобрать дозу, но еще важнее, систематически контролируя, удерживать достигнутый уровень гипокоагуляции, т.к. при резких колебаниях свертываемости внутри сосудов могут образоваться микротромбы, способные усугублять тяжесть состояния.

Считается достаточным применение для лабораторного контроля одного теста, характеризующего общую свертываемость крови (Бокарев Н.П., 1972). Учитывая непродолжительное действие гепарина, это исследование необходимо выполнять перед очередным введением препарата (Мельников А.Ф., 1971). Гепарин при в/в введении выводится из организма за 4-6 часов, при п/к введении- за 8-12 часов.

По данным иностранных авторов (N. Engl. J. Med, 323:1433, 1990) гепарин в критических состояниях вводят в/в струйно в дозе 5000ед с последующей инфузией 500-1000ед/час. Дозу подбирают, ориентируясь на активированное парциальное тромбиновое время (АПТВ), достигая повышения показателя в 1,5-2 раза выше нормы. Лабораторный тест проводят через 4-6 часов. У всех больных, получающих гепарин, необходимо определять число тромбоцитов (Ann. Rev. Med. 40:31, 1989). N. Cosson и соав. рекомендуют вводить гепарин медленно капельным способом, чтобы суточная доза достигала 30-50ед/кг и не более 10000-12000ед в сутки. Именно в малых дозах гепарин дает наиболее выраженный эффект, направленный на ингибицию фактора Xа и тромбина. Введение гепарина следует сочетать с капельным введением СЗП, являющейся донатором антитромбина-III и плазминогена.

Гепарин не кумулируется в организме, Выделение неизмененного гепарина с мочой происходит, когда гепаринемия превосходит 10мг/100мл плазмы. Дозировка гепарина строго индивидуальна и не поддается никаким априорным рассетам. Резкая отмена гепарина может привести к "рикошетной"гиперкоагуляции с угрозой тромбоза. Поэтому следует до нормализации лабораторных показателей вводить 1/3-1/4 обычной для пациента дозы.

Для обеспечения достаточного клинического эффекта ряд авторов считают, что необходимая гипокоагуляция должна поддерживаться на протяжении не менее 75% общей длительности периода назначения препарата противосвертывающего действия. При применении гепарина достаточная гипокоагуляция может поддерживаться в течение 18-22 часов (Enger, Boesen, Baker, 1976).

Несмотря на широкое применение гепарина в клинической практике, этот антикоагулянт обладает рядом принципиальных недостатков, которые связаны, в основном, с его разностороннем влиянием на систему регуляции гемостаза и тромбообразования. У ряда больных он вызывает тромбоцитопению, осложненную тромбозами; повышает проницаемость микрососудов, продукцию ликвора; у гепарина отсутствует надежное влияние на тромбин, связанный с фибрином в составе сгустка и тромба. Этот тромбин продолжает быть активным как энзим, и обуславливает образование фибрина из фибриногена крови, омывающей тромб. Фибрин сгустка одновременно связывает тромбин, антитромбин-III, гепариновый кофактор-II,после чего они теряют свои свойства антикоагулянтов. Поэтому введение гепарина после индукции тромбообразования не может оказать желаемого воздействия (Янушкевичус З.И., 1967). Повреждение эндотелия и сосудистой стенки ведет к связыванию тромбина внеклеточным матриксом, но этот тромбин продолжает быть активным в среде, содержащей антитромбин-III, что объясняет ретромбоз после коронарной ангиопластики, несмотря на рутинное введение гепарина в больших дозах (Hirsh J., 1991).

Одним из наиболее дискутабельных является вопрос в какой мере опасность возникновения геморрагических осложнений лимитирует использование прямых антикоагулянтов в критических состояниях. Геморрагические осложнения могут возникать из-за различных причин. Среди них:

1. Скрытые опасности, выявленные в процессе лечения-новообразования печени, ЖКТ, почек; язвенная болезнь желудка и 12п. кишки;
2. Стрессорные изменения в ЖКТ;
3. Недостаточный гемостаз в области оперативного вмешательства, операционной ране;
4. Врожденные нарушения в системе гемостаза;
5. Недиагносцированное ДВС крови, состояние фибринолитической системы;
6. Инвазивные методики лечения и обследования на фоне гепаринотерапии;
7. Нераспознанное ранее внутреннее кровотечение;
8. Нестабильная артериальная гипертензия;
9. Наличие эндогенной интоксикации;
10. Индивидуальная чувствительность больного к антикоагулянту;
11. Передозировка антикоагулянта;
12. Не учтено соотношение свертывающей, противосвертывающей систем с активностью фибринолитической системы.

Рядом авторов отмечено, что в условиях оптимальной гипокоагуляции геморрагические осложнения наблюдаются у 4,5% больных (Виленский Б.С., 1973), при резких снижениях коагуляционных показателей-у 30% (Mc Devitt, 1973). От нераспознанных геморрагий умерло 0,8% больных, получавших антикоагулянты (Boudin et al., 1972).

Возможная зависимость острых язвенно-эрозивных изменений слизистой ЖКТ от применения антикоагулянтов проанализирована в 1971 году Горбачевой Ф.Е. Полученные данные подтверждают, что развитие язвенно- эрозивного процесса в ЖКТ нельзя связывать со специфическим действием антикоагулянтов. Если на слизистой имеется дефект, то прямые антикоагулянты могут способствовать кровотечению. Такое случается у 1,6-10% больных хирургического профиля (Croch, 1960). Специальное рассмотрение зависимости частоты и тяжести геморрагических осложнений от возраста (Goudal, 1962; Howard, 1963) не подтвердило предположение о якобы повышенном риске лечения антикоагулянтами больных, старше 70 лет.

Полноценная сосудистая стенка в состоянии предохранить от кровотечения даже при глубоких нарушениях в системе гемокоагуляции. Прямые антикоагулянты, непосредственно воздействуя на сосудистую стенку, не повреждают ее (Карпович П.Н., 1965). При этом клубочковые капилляры почек являются самыми неустойчивыми. Этим объясняется возникающая гематурия при нормальных показателях свертываемости крови. При применении гепарина отложения фибрина на эндотелии капилляров уменьшаются на столько, что наступает чрезмерное нарушение проницаемости сосудов, приводящее к гематурии. Микрогематурия-частый и ранний признак избыточной дозы антикоагулянта (Суханов А.Л., Богомолова Е.К., 1962).

В патогенезе ряда геморрагических осложнений, возникающих в критических состояниях, основное значение, по общему мнению, придается плазминемии, интоксикации, гипоксии, нарушающим стабильность системы гемостаза (Schwick, Zekorn, 1967; Sherry, 1969).

Антикоагулянтный эффект одной и той же дозы гепарина у разных больных варьирует в широких пределах. Антикоагуляционный эффект препарата выражен значительно непосредственно после каждой инъекции и снижается ниже терапевтического уровня к моменту следующего введения препарата. Для достижения стабильного гипокоагуляционного эффекта обычным гепарином приходится назначать в виде непрерывной внутривенной инфузии, причем скорость инфузии регулировать несколько раз в сутки в зависимости от значений АЧТВ. При прерывистом способе введения резкие колебания гепарина в крови таят в себе риск возникновения кровотечений. Частота серьезных кровотечений составляет в среднем 14,2% в группах больных получавших гепарин в виде повторных внутривенных инъекций, но только 6,8% в группах больных, которым гепарин назначался в виде непрерывной внутривенной инфузии (Hirsh J., Fuster V., 1994).

Приблизительно 1/3 молекулы гепарина обусловливает его антикоагулянтную активность. Гепарин не имеет определенной структуры, но представляет собой неоднородную смесь сульфатированных мукополисахаридов различной длины и молекулярной массы от 5000 до 30000 дальтон. Средняя молекулярная масса коммерческих препаратов гепарина колеблется в пределах 12000-15000 дальтон.

Антикоагуляционная активность обычного гепарина определяется уникальной последовательностью пентасахаридов в его молекуле, благодаря которой он обладает высоким сродством к антитромбину-III (АТ-III). Механизмы инактивации тромбина и фактора Xa антитромбином- III в присутствии гепарина различны. Чтобы инактивировать тромбин, гепарину необходимо одновременно связаться как с АТ-III, так и с тромбином. Образование тройного комплекса гепарин-антитромбин III-тромбин возможно возможно лишь в том случае, если в молекуле гепарина будет не менее 18 пентасахаридных остатков. Напротив, при инактивации фактора Xa гепарин взаимодействует лишь с АТ-III, вызывая конформационные изменения в его молекуле; непосредственно с ф.Xa гепарин не связывается. Связывание 1 ЕД ф.Xa антитромбином-III препятствует образованию 50 ЕД тромбина.

Применение прямых антикоагулянтов приводит к значительному снижению активности показателей свертывающей системы крови и противосвертывающей. Снижение активности свертывающей системы антикоагулянтами снимает "нагрузку" с противосвертывающей системы, создаваю тем самым условия для восстановления активности фибринолитических ферментов. На фоне антикоагулянтной терапии постепенно повышается активность факторов антисвертывающей системы крови, что является показателем восстановления противосвертывающих механизмов и может служить основанием к отмене антикоагулянтов. Если после их отмены активность свертывающей системы крови увеличивается и компенсаторно повышается активность антисвертывающей системы, цель проведенной антикоагулянтной терапии достигнута.