|
||
|
|
|
|
James C. Eisenach, M.D. Marc De Kock, M.D. Walter Klimscha, M.D. Альфа(a )2-адренергические механизмы аналгезии известны более 100 лет. Кокаин, первый анестетик использованный для спинальной анестезии, вызывает аналгезию как местный анестетик, но еще и ингибирует обратный захват норадреналина, таким образом, аналгезия при назначении кокаина интратекально частично связана с усилением стимуляции a2-адренорецепторов норадреналином. [1] Цель данного обзора - синтезировать полезный клинический опыт использования клонидина для региональной анестезии: оценить его эффективность как монопрепарата, так и в сочетании с другими у различных групп пациентов, обозначить побочные эффекты и способы их коррекции. В обзоре публикаций по 1995г. включительно охвачено 2 116 пациентов, получавших клонидин в эпидуральное пространство, интратекально или для блока периферических нервов. Физиология Аналгезия a2-адренорецепторы расположены на первичных афферентных нервных окончаниях периферических и спиномозговых нервов, в нейронах поверхностной пластинки спинного мозга, а также в нейронах нескольких ядер ствола мозга играющих роль в аналгезии, [15] что подтверждает возможность аналгетического действия на уровне периферических, спинномозговых нервов и свола мозга. Экспериментальные работы, выполненные на животных, подтверждают аналгетическое действие a2-адренергических агонистов, связанное со всеми тремя точками приложения, хотя относительная важность каждой из этих точек остается под вопросом. a2-адренорецепторы на аксонах периферических нервов фактически отсутсвуют. Клонидин производит блокаду нервого импульса лишь в больших концентрациях, воздействуя на волокна типа С. [16] [17] [18] Эта блокада может объяснять усиление действия местных анестетиков при добавлении к ним клонидина. Ряд исследований подтверждает спинальный механизм аналгезии у человека: Во-первых, при исследованиях на добровольцах, [19] одиночное болюсное введение клонидина в эпидуральное пространство вызывало аналгезию нижних, но не верхних, конечностей, что объяснимо спинальным действием. В последующих исследованиях на добровольцах клонидин был инфузирован в эпидуральное пространство в течение 4 часов, [20] что вызывало распространение аналгезии на верхние конечности, доказывая, что более широкое вовлечение дерматомов возможно при продолжительной инфузии препарата. Во-вторых, анализ фармакодинамики и фармококинетики также предполагает спинальный механизм аналгезии. После эпидурального введения клонидин быстро абсорбируется, при этом пик концентрации его в артериальной крови наступает через десять минут, а в венозной крови в течение 30-45 минут. Элиминация из крови происходит медленно, в сравнении с относительно короткой продолжительностью аналгезии после эпидурального введения (3-5 часов), что опровергает версию о системном действии клонидина. Корреляция между концентрацией клонидина в крови и аналгезией относительно низкая. В отличие от концентрации в крови, существует выраженная зависимость между концентрацией клонидина в цереброспинальной жидкости и аналгезией после его эпидурального введения. Клонидин быстро и полно абсорбируется в спинальную часть цереброспинальной жидкости после введения в эпидуральное пространство, с достижением пика концентрации в течение 30-60 минут после введения. В это же время развивается близкая к максимуму аналгезия. Существует близкая связь между концентрацией клонидина в спинномозговой жидкости (СМЖ) и аналгезией [19] нижних конечностей, при этом концентрация, вызывающая 95% от максимального эффекта (EC95) равна 130 ng/ml. Это подтвержается фактом использования контролируемой пациентом аналгезии (КПА) после хирургического вмешательства: потребление обезболивающих препаратов практически равно нулю в случае, если концентрация клонидина в спинномозговой жидкости равна 130 ng/ml. [21] Аналогично этому, продолжительность эффективной аналгезии от эпидуральной болюсной инъекции клонидина 100-900 мкг, [22] соотносится с быстрой элиминацией клонидина из СМЖ. Полная аналгезия у этих пациентов продолжается до тех пор, пока концентрация клонидина находится в пределах 97 ± 52 ng/ml . Как и в случае с липофильными опиоидами, возможно достичь аналгезии при системном, эпидуральном и интратекальном применении клонидина. Однако клонидин способен вызывать более сильную аналгезию при нейроаксиальном назначении, что подтверждается двумя экспериментами. В первом, сравнивалась аналгезия при разных путях введения клонидина. Было показано, что введение маленькой дозы клонидина (150 мкг) интратекально после кесарева сечения и небольших ортопедических операций вызывает аналгезию в течение 4-6 часов. При этом введение той же дозы внутримышечно или в эпидуральное пространство производит не большую аналгезию, чем плацебо. [23] [24] При сравнении эпидурального и внутривенного путей введения больших доз клонидина было показано, что эпидуральный путь вызывает лучшую аналгезию и на 50% снижает потребность в последующем назначении морфина. [25] Это в очередной раз подтверждает спинальную точку приложения действия клонидина. Во втором исследовании пациенты сами титровали количество препарата до достижения одной степени обезболивания (КПА). При этом сравнивалась эффективность препаратов при разных способах введения. Было доказано, что фентанил одинаково эффективен при назначении в эпидуральное пространство и внутривенно, в то время как гидроморфон приблизительно в два раза эффективнее при назначении в эпидуральное пространство. [26] [27] Используя эту методику, Bernard и соавторы [28] недавно продемонстрировали, что клонидин также в два раза эффетивнее при эпидуральном введении, чем при внутривенном. Клонидин вызывает аналгезию, взаимодействуя с a2-адренорецепторами. Это доказывается частичной реверсией аналгезии и седации от эпидурального введения клонидина при использовании a2-адренергического антагониста йохимбина (yohimbine). Хотя при этом не происходит реверсии эффектов клонидина в отношении АД и ЧСС. [29] У животных интратекальное введение a2-адренергических агонистов вызывает аналгезию отчасти в следствие спинального холинергического действия. [30] [31] Два исследования наводят на предположение, что такой же механизм имеет место и у людей. Во-первых, эпидуральное введение клонидина, как болюсное [19] , так и при контролируемой инфузии, [20] повышает концентрацию ацетилхолина в СМЖ. Эксперименты на животных продемонстрировали, что это повышение является следствием выхода ацетилхолина в дорзальных, но не вентральных рогах спинного мозга. [32] Во вторых, аналгезия при эпидуральном введении клонидина усиливается интратекальным введением ингибитора холинэстеразы неостигмина. [33] Несмотря на то, что это взаимодействие у людей является лишь добавочным, по сравнению с серьезным синергизмом, наблюдаемым у животных, этот факт подтверждает участие холинэргических механизмов при спинальной аналгезии клонидином. Клонидин усиливает как сенсорный, так и моторный блок, развивающийся при введении местного анестетика как в эпидуральное пространство, так и при блокаде периферических нервов. Были предложены три возможных механизма этого взаимодействия. Во-первых, клонидин блокирует передачу по волокным типа С и A дельта, [17] увеличивает проницаемость для калия [34] в изолированных нейронах in vitro и усиливает блок проведения местными анестетиками. [16] Так как системная фармакокинетика не играет никакой роли в этих экспериментах in vitro, эти данные подтверждают прямое влияние клонидина на нервную передачу в высоких концентрациях при локальном воздействи. Во-вторых, клонидин может вызывать местную вазоконстрикцию, таким образом снижая абсорбцию в сосуды местного анестетика, окружающего нервные ткани. И все же, несмотря на то, что клонидин и другие a2-адренергические агонисты способны вызывать вазоконстрикцию в высоких концентрациях, существует мало фактов, подтвержающих, что они делают это в тех концентрациях, которые используются в клинике. Например, концентрация лидокаина в плазме при эпидуральной анестезии одинакова при использовании его с клонидином или без него. [35] Напротив, при комбинации лидокаина с адреналином для эпидурального введения, системная абсорбция лидокаина снижается, что доказывается снижением концентрации препарата в крови. [35] И, наконец, стало очевидным, что аналгетики, при системном назначении или в комбинации с местными анестетиками, усиливают периферическую или спинальную блокаду. Например, внутривенное, так и интратекальное введение фентанила, усливает интратекальную анестезию лидокаином. [36] [37] То же самое наблюдается при назначении клонидина. [38] [39] a2-адренергические агонисты также усиливают аналгезию при интратекальном назначении опиоидов. У животных это взаимодействие происходит на уровне как пре- так и постсинаптических афферентов спинного мозга. Существует четкий синергизм при назначении обоих препаратов инратекально. [12] [40] [41] Напротив, при эпидуральном болюсном введении клонидина и фентанила они лишь незначительно или средне усиливают действие друг друга у людей. [42] Тем не меннее, дозы каждого компонента могут быть снижены более чем на 60% при эпидуральном введении клонидина и фентанила для послеоперационнго обезболивания. Тип взамодействия между клонидином и опиоидами при интратекальном введении еще не определен количественно. Выводы Физиологические исследования подтверждают спинальный механизм действиия a2-адренергических агонистов, а также мультифакторный механизм усиления действия местных анестетиков. Исследование фармакокинетики подтвержает, что EC95 для клонидина в СМЖ равно 130 ng/ml. Опиоиды и неостигмин усиливают аналгетическое действие a2-адренергических агонистов при спинальном введении и, вероятно, использование комбинации препаратов из всех этих трех групп, может драматическим образом снизить необходимые дозы каждого из них. Гемодинамические эффекты Так как системная асорбция клонидина и других липофильных a2-адренергических агонистов после спинального введения является быстрой и полной, их гемодинамические эффекты являются следствием действия как на центральные, так и на периферические отделы нервной системы. Клонидин, при назначении нейроаксиально или системно изменяет кровяное давление сложным образом, так как противоположно воздействует на разные структуры.[43] [44] В ядрах tractus solitarius и locus coeruleus ствола мозга, активация a2-адренорецепторов клонидином снижает симпатическую стимуляцию. В дополнении к этому, клонидин является не только чистым a2/a1-адренергическим агонистом, но он также активирует неадреэргические имидазолиновые рецепторы в латеральных ретикулярных ядрах, вызывая таким образом гипотензию и антиаритмогенный эффект. [45] [46] На периферии активация пресинаптических a2-адренорецепторов снижает выход норадреналина из симпатических окончаний, что вызывает вазодилатацию и отрицательное хронотропное действие. Эти эффекты на уровне ствола мозга и периферических рецепторов уравновешиваются прямой периферической вазоконстрикцией, наступающей в результате воздействия циркулирующего a2/a1-адренергического агониста клонидина. [47] В результате, зависимость эффекта от дозы для клонидина при нейроаксиальном или системном применении имеет U-образную форму: периферическая вазоконстрикция как результат действия циркулирующего препарата в высоких дозах противодействующие центральному симпатолизису. В дополнении к воздействию на ствол мозга и периферические отделы нервной системы, нейроаксиальное введение клонидина прямым образом ингибирует симпатические преганглионарные нейроны спинного мозга. [48] В результате, степень вызванной клонидином гипотензии зависит от уровня введения клонидина: в нижнегрудном или поясничном отделах не наблюдается гемодинамических побочных эффектов по сравнению с внутривенным введением. [25] Напротив, более глубокая гипотензия наблюдается при эпидуральном введении клонидина на средне- или верхнегрудном уровне , [49] [50] что вероятно отражает рострокаудальный градиент норадренэргической иннервации симпатических преганглионарных нейронов. [51] Прямое угнетение симпатических преганглионарных нейронов на уровне верхних грудных дерматомов, иннервирующих сердце, может в большей степени снизить нормальное артриальное давление, чем угнетение симпатических преганглионарных нейронов где бы то ни было. Воздействие a2-адренергических агонистов на миокард является сложным. Клонидин снижает частоту сердечных сокращений частично в следствие ингибирования действия норадреналина на уровне пресинапса и вагомиметического эффекта. Несмотря на то, что клонидин угнетает проведение в атриовентрикулярном узле, тяжелые брадиаритмии явяются редкими при хроническом его использовании. [52] Снижая постнагрузку, клонидин может повышать сердечный выброс у одних пациентов (в том числе и с сердечной недостаточностью), в то время как у других пациентов сердечный выброс может снижаться, как результат снижения ЧСС. [53] Клонидин может снижать потребность миокарда в кислороде, что доказывается уменшением зоны инфаркта при его назначении пациентам в острой фазе. [54] Гемодинамические эффекты после однократного нейроаксиального или системного назначения клонидина появляются в течение 30 минут, достигают максимума в течение 1-2 часов и продолжаются 6-8 часов. Сочетание a2-адренергического агониста с нейроаксиальным введением местного анестетика может усилить степень симпатолизиса и гипотонии. Однако, в клинических исследованиях, сравнивающих применение только местных анестетиков и в сочетании их с клонидином, нечасто наблюдалось значительное снижение артериального давления и ЧСС в группе пациентов получавших комбинацацию препаратов. Клонидин в небольшой степени или совсем не изменяет ответ организма на вазоконстрикторы и атропин, которые могут назначаться для лечения гипотензии и брадикардии при нейроаксиальной анестезии. [55] [56] [57] [58] Предварительное назначение клонидина животным отсрочивало токсические эффекты на ЦНС и ССС при передозировке бупивакаина. При этом, не происходило углубления гипотензии. [59] Лечение a 2-адренэргическими агонистами при передозировке бупивакаина вызывало улучшение электрофизиологических параметров желудочков сердца у собак. [60] Это не подразумевает, что следует лечить передозировку бупивакаина клонидином, но лишь подчеркивает, что если таковая произошла, клонидин вряд ли ухудшит состояние пациента. Спинальное введение неостигмина предотвращает гипотензию вызваемую клонидином, [61] вероятно из-за вызванного ацетилхолином повышения активности преганглионарных отделов симпатической нервной системы. [62] Так как неостигмин вызывает усиление аналгетического действия клонидина, [33] эта комбинация может быть клинически полезной. Седация Седация, сопровождающая использование клонидина для региональной анестезии, является следствием воздействия препарата на locus coeruleus. [63] Это ядро ствола мозга участвует в регуляции разных физиологических функций, включая регуляцию сна и бодрствования, и ингибируется a2-адренергическими агонистами через G-протеиновый механизм, который вызывает ингибирование аденилатциклазы. [63] Седация после эпидурального введения клонидина, вероятно, отражает его абсорбцию в сосудистое русло и последующее распределение к высшим центрам. Хотя логично было бы предположить, что краниальная миграция клонидина в СМЖ может приводить к отсроченной седации, но таковая не наблюдалась, также как и отсроченная гипотензия. Более выраженную депрессию ЭЭГ-картины мозговой активности при анестезии энфлюраном/N2 O у пациентов получавших клонидин эпидурально, в сравнении с теми, кто получал его внутривенно, [64] можно рассматривать как проявление более глубокой седации. Однако этот факт более вероятно отражает снижение болевой афферентной импульсации, которая поступает к мозгу в результате региональной блокады. Седация при эпидуральном введении клонидина может быть следствием его a2-адренергического действия, что доказывается реверсией этого эффекта относительно специфическим антагонистом йохимбином (yohimbine) у больных в послеоперационном периоде. [29] Клонидин вызывает зависимую от дозы седацию при использовании в дозах от 50 до 900 мкг, с быстрым началом действия (<20 мин.), независимо от пути введения. После эпидурального введения большой дозы болюсно (700 мкг), наблюдается выраженная седация в течение 4-6 часов. Во многих случаях седация является желательной, и в нескольких исследованиях было продемонстрировано, что потребность в других седативных и анксиолитических препаратах снижается, если клонидин применялся во время операции. При использовании продолжительной инфузии клонидина в эпидуральное пространство со скоростью 40 мкг/час, происходит не большая седация, чем при назначении в эпидуральное пространство плацебо в сочетании с внутривенным морфином, методом контролируемой пациентом аналгезии (КПА) для лечения послеоперационной боли. [21] [65] Также не наблюдается большая седатация при эпидуральном введении клонидина со скоростью 30 мкг в час в сравнении с эпидуральным введением плацебо в сочетании с эпидуральным введением морфина методом КПА при лечении раковой боли. [66] Дыхательная депрессия Несмотря на то, что есть факты, свидетельствующие о существовании норадренергического механизма опиоидной дыхательной депрессии, a2-адренэргические агонисты сами по себе не вызывают глубокого угнетения дыхания, даже при массивной передозировке [67] и не потенцируют дыхательную недостаточность, вызванную опиоидами. [68] [69] Некоторые исследования показывают более выраженную дыхательную депрессию при эпидуральном назначении клонидина в сравнении с системным. Однако отсутствие контрольных групп при проведении этих исследований, ставит под сомнение их результаты.[70] [71] Исследования, проведенные на добровольцах, не продемонстрировали какого-либо важного влияния клонидина при эпидуральном введении на регуляцию дыхания. [19] Однако, рассматривая влияние клонидина на дыхание, нужно иметь в виду, что препараты, действующие на ЦНС и вызывающие снижение боли, тревоги и седатацию, почти всегда вызывают некоторое снижение альвеоляроной вентиляции. Поэтому, снижая боль, клонидин может демаскировать дыхательную депрессию, вызванную другими препаратами используемыми одновременно с клонидином. Единичные описания случаев перемежающейся обструкции верхних дыхательных путей, сопровождающихся транзиторной десатурацией гемоглобина артериальной крови при глубокой седации клонидином, показывают, что проведение пульсоксиметрии показано в период от 30 минут до 2 часов при болюсном введении больших доз. Было проведено два исследования на добровольцах для выяснения потенцирования a2-агонистами дыхательной депрессии, вызванной опиоидами. Абсолютно никакого потенцирования этого эффекта не было обнаружено. [68] [72] Как будет отмечено дальше, снижение насыщения кислородом артериальной крови с меньшей вероятностью произойдет при эпидуральном введении комбинации клонидина с опиоидом, в сравнении с чистыми опиоидами. Гормональные эффекты Клонидин является мощным симпатолитическим агентом. В стрессовых ситуациях он снижает, но не подавляет совсем нейрогормональную секрецию норадреналина, адреналина, адренокортикотропного гормона, кортизола, вторичную к симпатоадреналовой гиперактивации. [73] [74] a2-адренергические агонисты вызывают усиление выброса гормона роста, но этот эффект является кратковременным. [75] Они также вызывают снижение выброса инсулина, воздействуя на клетки островков Лангерганца. Хотя этот эффект незначителен и клинически не значим. [22] Перевод - Барчугов М.А., ординатор отделения анестезии и интенсивной терапии РПЦ barchugov@karelia.ru © Design by "Открытый контур"
|
