ДОКАЗАТЕЛЬНАЯ МЕДИЦИНА, НАУЧНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ И КЛИНИЧЕСКАЯ ПРАКТИКА

К.П.Воробьев, Луганская областная клиническая больница, hbo_vorobyov@mail.ru

Введение.

Как можно обсуждать предмет, не имея о нём полного представления?
Этот универсальный вопрос в данном случае относится к клинической эпидемиологии (КЭ), на основе которой строится так называемая доказательная медицина - практика принятия клинических решений на основе лучших знаний. Сейчас это основная методология выработки клинических рекомендаций. Для того чтобы эффективно применять какую либо методологию ее необходимо досконально знать. Незначительные неточности в методологии могут рождать уродливые методики и соответствующие рекомендации.
КЭ как наука возникла более тридцати лет назад в развитых странах, при этом главной причиной ее возникновения являются экономические проблемы медицины. В странах постсоветского пространства в последние десять лет начали активно изучать КЭ. Но этот процесс носит спонтанный и неорганизованный характер. А самое главное - у нашего врача нет мотивации для изучения клинической эпидемиологии.
У автора этих строк возникла такая мотивация и она носила характер устойчивой доминанты. При обсуждении положений докторской диссертации, в соответствии с модой времени, мне все чаще приходилось слышать от оппонентов слова: "протокол клинического испытания", "рандомизация", "ослепление исследования" и пр. Было ясно, что эти специальные термины являются составляющими специальной методологии, которую пришлось изучить. Плодов от этой учебы оказалось гораздо больше, чем можно было предполагать. Некоторыми хочется поделиться с коллегами.

Предмет клинической эпидемиологии

КЭ определяется, как "наука, позволяющая осуществлять прогнозирование …" [1,c.12], она содержит обширный специфический терминологический и понятийный аппарат, что приближает ее к уровню новой фундаментальной науки. Основополагающими понятиями КЭ являются: "случайная и систематическая ошибки". Эти понятия определяют роль случайности и правильность методики оценки результатов при изучении заболеваемости, диагностических методов и эффективности лечения. С учетом теории случайной и систематической ошибок разработаны основополагающие понятия КЭ: "чувствительность", "специфичность", "риск", "шансы" и прочие. Базисные понятия КЭ позволяют описать отличительные особенности различных типов клинических исследований и испытаний, их преимущества при проверке гипотез. Отдельный подраздел КЭ развивает предмет медицинской статистики, показывает наиболее правильные статистические модели при изучении заболеваемости и эффективности лечения.
Предполагается, что терминология и понятия КЭ являются привычным языком медицинских чиновников и врача. Чиновнику необходимо знание этой науки для наиболее рационального управления ресурсами здравоохранения, врачу - для выбора оптимальных лечебно-диагностических подходов. Язык КЭ становится международным стандартом при изучении заболеваемости и создании клинических рекомендаций.

Классическая научная методология и клиническая эпидемиология

Классическая научная методология имеет гораздо более солидный возраст и устоявшиеся взгляды, чем КЭ. В самом общем виде процесс познания состоит из двух этапов: получения нового знания и его верификации, то есть проверки и утверждения знания. Любое новое знание до этапа его верификации носит гипотетический характер. КЭ называет любое неверифицированное знание гипотезой. В то же время научная методология представляет гипотетическое знание как целый ряд различного уровня значимости знания [2].
Гипотеза возникает как результат конфликта устоявшихся мнений с новым эмпирическим фактом. На этом этапе исследователь, на основе известных знаний пытается объяснить возникший конфликт и создает, собственно, гипотезу. Это первый уровень гипотетического знания.
Далее исследователь пытается провести системный анализ своей гипотезы и встроить ее в существующую систему общих знаний. Возникает научная теория, которая включает модельное представление об объекте знаний. На этом этапе проводятся проверки моделей в эксперименте. Это следующий этап гипотетического знания.
Результаты проверки гипотетических моделей в эксперименте позволяют уточнить исходные модели создать более целостное, проверенное отдельными фактами, представление об объекте исследований. Возникает концептуальное знание, которое удовлетворительно объясняет наличную совокупность фактов из области изучаемого объекта. Это высшая степень гипотетического знания, которая является основой для создания новой парадигмы. Но это еще не объективизированное знание [4]. Парадигма, согласно Томасу Куну отражает взгляды на объект определенного научного сообщества. Известно, что взгляды на патогенез и методы лечения заболеваний могут быть различны даже в пределах одной страны. То есть, возможно существование несколько парадигм, которые основываются на различных клинических концепциях. Какая из них претендует на создание объективизированного знания?
Различные парадигмы и соответствующие научные концепции являются основой для создания соответствующих протоколов клинических испытаний. И только при получении убедительных доказательств той или иной научной концепции в процессе клинических испытаний появляются основания, чтобы соответствующая парадигма стала общечеловеческим объективизированным знанием.
Подробное представление уровней гипотетического знания полезно для понимания ценности соответствующей гипотезы. Более подробно об этом написано в нашей публикации [3].
Предмет КЭ сконцентрировал свое внимание на методологии верификации гипотетического знания. Хотя КЭ и выделяют понятия "исследование" и "испытание", но четко их не разграничивают. Это очень важный вопрос, которому мы уделяем большое внимание в вышеуказанной публикации. Разделение понятий исследование и испытание несет целый ряд важных для науки и практики следствий. Главные из них заключаются в том, что исследование - это этап получения нового знания, который носит личностный характер и является предметом научных изысканий, а испытание это этап верификации нового гипотетического знания, который носит безличностный (общественный) характер и выполняется по заранее разработанному протоколу проведения и оценки испытания.
Наш опыт изучения КЭ позволяет предложить некоторые рекомендации для исследователей и врачей.

Для исследователя

К исследованию относится все, что предшествует клиническому испытанию. Клиническое испытание является, по сути, заранее запрограммированным процессом, в котором нечего делать ученому. Конечная задача ученого разработать протокол клинического испытания и сделать корректную оценку клинического испытания. Хотя последняя также должна проводиться без участия автора гипотезы, или его оппонента, потому что и в том и другом случае растет систематическая ошибка оценки результатов испытания. В идеале оценка испытания производится по алгоритму, созданному до утверждения протокола испытания.
Существует мнение, что серьезные научные журналы публикуют только результаты правильно организованных рандомизированных клинических испытаний. Это грубое заблуждение. Если все кинутся проверять гипотезы, то кто же их будет создавать? Задача настоящего научного издания состоит в представлении гипотез наиболее высокого уровня для того, чтобы общество могло всесторонне их обсуждать и выделять приоритетные. А для публикации результатов клинических испытаний существуют специальные практические журналы и специальные реестры (типа реестра Кохрановского общества).
Задача исследователя состоит в подтверждении своих гипотез в результате более систематизированных наблюдений в сравнении с теми, в которых был обнаружен конфликт между старой парадигмой и фактом. Это достигается в проспективных и ретроспективных, преимущественно обсервационных и одномоментных исследованиях типа: серии случаев, когортные, случай - контроль. В ряде случаев необходим эксперимент на животных. Результаты всех этих исследований должны быть направлены на создание концептуального представления об объекте исследования и разработку протоколов будущих клинических испытаний.
И если Вас, исследователь, оппоненты упрекнут в недостаточной доказанности выдвигаемого Вами положения, то Вы можете возразить (если Вы настоящий исследователь, а не карьерист от науки) что безусловное доказательство нового положения можно осуществить только в клиническом испытании и это не может входить в Ваши задачи. Ваша задача при минимальном вмешательстве в процесс оказания медицинской помощи выполнить ряд наблюдений или модельных экспериментов на животных, которые подтвердят новое системное представление о предмете исследования.
Если Вас спросят о "протоколе" исследования и о том, каким образом Вы "рандомизировали" клинические наблюдения, то это значит, что оппонент имеет неполное представление о научной методологии, подменяет эту методологию технологией испытания. Он предполагает, что Вы должны заниматься испытанием, а не исследованием. Для исследования подходит слово "дизайн исследования", а рандомизация является способом случайного отнесения наблюдений в испытании. Если же Вы взялись за "рандомизацию", и тем более за "ослепление" Вашего исследования, то надо быть готовым к серьезным вопросам об этическом комитете, информированном согласии и прочих атрибутах испытания.
Если исследователь представляет свои результаты без использования точечных оценок с указанием доверительных интервалов и характеристик распределения исследуемых выборок, то доверие к Вашим выводам будет снижено. По этой теме в КЭ Вы найдете ряд ценных для исследователя рекомендаций.
Есть еще целый ряд тонкостей, владея которыми Вы сможете наиболее правильно построить дизайн своего исследования и доказать выдвигаемые положения. Эти тонкости построения исследования становятся очевидными только после всестороннего изучения КЭ.
Пример применения методологии клинической эпидемиологии в научном исследовании
На примере изучения применения ГБО в интенсивной терапии рассмотрим соответствующую модель исследования (рис.1).

Рис.1. Модельное представление факторов влияющих на эффективность ГБО

Выходным показателем (Y) является эффективность ГБО при определенной клинической ситуации. В случае если мы попытаемся начать клинические испытания эффективности ГБО при различных сочетаниях входных факторов, тогда, согласно вышеуказанной модели при каждом заболевании необходимо исследовать до 2 в степени 79 вариантов групп наблюдений. Это нереально.

Для снижения систематической ошибки необходимо в обсервационных наблюдениях изучить влияние входных наблюдаемых факторов (X и Z) на конечный результат. Это и есть первоочередные задачи науки в области ГБО. Для решения этих задач, достаточно обсервационных, но обширных исследований и обобщение известных эмпирических данных. Данные о зависимости результатов применения ГБО от указанных факторов позволят уточнить механизмы действия ГБО, создать концептуальное представление о данном лечебном методе и подготовить проект протоколов клинических испытаний.
На примере указанной модели становятся понятными методологические проблемы клинических испытаний эффективности ГБО. Результаты таких испытаний все чаще публикуются, но авторы соответствующих метаанализов всегда указывают на высокий уровень систематических ошибок, которые связаны с влиянием на конечный результат стадии заболевания, тяжести состояния, возраста, режимов ГБО и прочих факторов. Эти факторы должны быть изучены и систематизированы в виде определенной концепции. К сожалению таких концепций недостаточно, а это значит, что проведение испытаний ГБО преждевременно и несет неоправданные затраты. На включение одного больного в полноценное клиническое испытание затрачивается эквивалент нескольких тысяч американских долларов [1, С.195], в то время, как финансовые затраты на исследования ложатся, в основном, на плечи самих исследователей.
Рассмотрение практических аспектов ГБО с позиций методологии КЭ позволило нам разработать и реализовать соответствующую программу исследований, результаты которых излагаются в публикациях на сайте ОК.
Вышеуказанная модель может быть спроецирована на большинство проблем интенсивной терапии.

Для врача

Знание основ КЭ изменит Ваши представления о "правильной терапии". Вы будете подвергать свой опыт пересмотру и использовать наиболее проверенные стратегии лечения. Одним из наиболее удачных изданий рекомендаций являются "Клинические рекомендации для практикующих врачей" из серии доказательная медицина - огромная переводная книга 2001 года, под которой подписались все министры здравоохранения бывшего союза. В этой книге отдельные положения рекомендаций имеют соответствующую категорию доказательности. Теперь, когда Вы будете знать, что представляют из себя различные уровни доказательности, Вам будет проще оценить ценность соответствующей рекомендации.
Стиль изучения научной литературы также изменится. По этому поводу Вы найдете множество рекомендаций клинических эпидемиологов, которые научат Вас легко сортировать литературу по ценности исходя из ряда характерных признаков. При чтении отчетов о рандомизированных клинических испытаниях у Вас не будут вызывать недоумение различные специфические термины, в которых сконцентрированы основные результаты испытания.
Часто врач смотрит на стандарт, как на правило. Изучение КЭ изменит Ваше отношение к стандартам. Вы будете анализировать любой стандарт с позиций его соответствия современному уровню знаний. Как ни странно, у Вас будет чаще возникать вполне обоснованные желания нарушить определенный стандарт. Если стандарт не пересматривается ежегодно, тогда степень Вашего доверия к таким рекомендациям снизится.
Иногда можно услышать вопрос о проверке эффективности того или иного лечебного средства в результате клинических испытаний. Если таких проверок не выполнено, тогда некоторые врачи категорически отвергают лечебное средство. На мой взгляд, это крайность - следствие неполных знаний КЭ. Существуют различные уровни доказательности эффективности лечебного средства [4]. Если нет убедительных данных о неэффективности лечебного средства, тогда для соответствующего выбора используйте личный опыт, мнения экспертов и знания патогенеза.

Заключение

КЭ является новой фундаментальной общемедицинской наукой, без знания которой невозможно дальнейшее развитие медицины, а неполное знание КЭ рождает уродливые формы клинических рекомендаций в практике и спекуляции в науке. Невозможно начинать процесс стандартизации медицины без ликвидации неграмотности в области КЭ, а создание различных стандартов должно выполняться с учетом методологии КЭ.
Во вступительной части мы позволили себе некоторую вольность, определив "лучшие знания" как основу доказательной медицины. Под такими знаниями мы подразумеваем не только проверенные практикой решения проблемы, но и созданные в результате мыслительного эксперимента знания, которые удовлетворительно объясняют существующие факты и имеют соответствующий уровень доказательности.
Для исследователя КЭ расширила методологический аппарат верификации нового знания, определила конечную цель любых исследований - создание протоколов клинических испытаний на основе соответствующих научных концепций. Протокол клинического испытания становится новым типом интеллектуального продукта - конечным практическим выходом научного исследования.
Мы не претендовали на полноту освещения проблемы КЭ в медицине, а только поделились своими впечатлениями от вынужденного изучения КЭ. Более подробное рассмотрение отдельных вопросов КЭ на примере изучения применения метода ГБО в интенсивной терапии изложено нами в двух публикациях [3, 4].
Таким образом, мы предлагаем: не ждите, что Вас организуют для изучения КЭ, приступайте к этому самостоятельно и сейчас. И кто бы Вы ни были исследователь или практикующий врач Вы, несомненно, получите свои плоды.

Литература.

1. Флетчер Р., Флечер С., Вагнер Э. Клиническая эпидемиология. М: Медиасфера,1998.- 346с.
2. Чебраков Ю.В. Методы системного анализа в экспериментальных исследованиях СПб, 2000.- 114с.
3. Научные исследования и доказательная медицина: взаимоотношения и место в процессе получения новых знаний //Бiль, знеболювання i iнтенсивна терапiя.- 2002.-№2(Д).- С.2-5.
4. Методология разработки клинических рекомендаций по применению гипербарической оксигенации в интенсивной терапии //Бiль, знеболювання i iнтенсивна терапiя.- 2002.- №3.-С.2-13.