Предисловие

На протяжении многих лет применение кортикостероидов при лечении септического шока является спорной темой. Широкое использование их в прошлые годы было основано на теоретических предпосылках и результатах лабораторных исследований. Однако после публикации в конце 80-х годов результатов нескольких крупных проспективных клинических исследований, которые не только не подтвердили пользу от этих препаратов, но и подчеркнули их опасные эффекты, общепринятым стало мнение о том, что кортикостероиды при септическом шоке применяться не должны. С тех пор, однако, появилось несколько работ с положительными результатами применения кортикостероидов при лечении сепсиса, что вынуждает вернуться к этой теме. Возможно, причина разногласий заключается в сроках назначения препаратов, длительности их применения и правильном отборе пациентов.

Кортикостероиды и иммунная система

Не вызывает сомнений, что кортикостероиды необходимы для выживания организма при септическом шоке. В экспериментах бактериальная инфекция неизбежно приводила к гибели адреналэктомированных животных. Летальный исход, однако, удавалось предотвратить введением кортикостероидов (1). Эти исследования соответствовали данным о том, что применение препаратов, подавляющих кору надпочечников, увеличивает летальность у больных, находящихся в критических состояниях (2). Следовательно, эндогенные кортикостероиды играют исключительно важную роль не только при септическом шоке, но и при любом инфекционном процессе. Инфекция стимулирует иммунную систему. Иммунный ответ обычно является нормальной защитной реакцией, но в случаях, когда он избыточен или выходит из под контроля, он наносит вред организму. Так складывается ситуация при септическом шоке (3).

Кортикостероиды оказывают разнообразное влияние на иммунную реакцию. Они тормозят миграцию лейкоцитов в очаги воспаления и блокируют адгезию нейтрофилов к эндотелию с последующей продукцией гуморальных факторов. Они также ингибируют функции макрофагов и эндотелия (4,5). Помимо контроля над избыточной иммунной реакцией, существуют и другие потенциально полезные эффекты кортикостероидов при септическом шоке. Они могут оказывать положительное действие на кровообращение, увеличивая сердечный выброс и коронарный кровоток (6), а также восстанавливая артериальное давление путем блокады синтеза оксида азота (7). Кортикостероиды положительно влияют на метаболизм тканей, активизируя глюконеогенез, снижая температуру и изменяя сдвиг кривой диссоциации оксигемоглобина (6). Повышение уровня кортизола в крови, обычно наблюдаемое при сепсисе, вероятно, свидетельствует об адекватном ответе коры надпочечников (8).

Эффекты кортикостероидов на ранней стадии сепсиса

В связи с известным свойством кортикостероидов подавлять иммунную реакцию, применение их при септическом шоке казалось логичным. И действительно, эксперименты на животных дали положительный результат. Hinshaw et al. обнаружили, что септический шок у собак, вызванный инфузией взвеси E.coli заканчивался гибелью всех животных (9). Предотвратить гибель животных с помощью антибиотиков не удалось, однако когда антибиотики применили в комбинации с кортикостероидами, летальность существенно снизилась. Сходный результат позднее был получен и на обезьянах (10). В других исследованиях на обезьянах было обнаружено, что эффект зависит от срока: чем скорее назначались кортикостероиды, тем лучше был результат. Однако, даже их применение спустя 4 часа после старта бактериемии оказывало положительное действие на исход (11, 12).

Приведенные выше результаты были подтверждены в клинике (13). 172 больных с септическим шоком в рандомизированном исследовании были разделены на 2 группы: получавшие 1-2 дозы кортикостероида или плацебо вскоре после начала септического шока. В первой группе летальность составила 10%, а во второй - 38%. Однако, последующие исследования не смогли подтвердить этот результат (14, 15), и целесообразность применения кортикостероидов при СШ осталась под сомнением. Для того, чтобы решить этот вопрос раз и навсегда, было предпринято два крупных мультицентровых рандомизированных исследования двойным слепым методом, в которых изучался результат применения гормонов в первые 24 часа от установления диагноза СШ (16, 17). Положительных результатов получено не было, а одно из исследований (16) даже обнаружило вредный эффект. После публикации этих данных общепризнанным стало мнение о том, что кортикостероиды при лечении СШ применяться не должны. Тем не менее, интерес к их использованию угас не полностью. Упомянутые выше исследования были подвергнуты критике за методологические дефекты (напр., неравенство групп) (6), в то же время, последующие исследователи обнаружили положительный эффект (18, 19, 20). Интерес к этой теме поддерживался также углублением знаний о механизмах СШ и результатами многочисленных исследований препаратов, модулирующих иммунные каскады, действующие при СШ. В конце концов, были опубликованы два мета-анализа проблемы (21, 22), со сходными результатами. В общем и целом, положительного влияния применения кортикостероидов на исход лечения ранних стадиях СШ обнаружено не было. Однако в отдельных группах больных (тифозная лихорадка (18), бактериальный менингит (20)) все же было обнаружен положительный результат.

Итак, применение кортикостероидов при СШ принесло разочарование. Существует несколько возможных объяснений несоответствия ожиданий, основанных на теоретических предпосылках результатам, полученным в экспериментах на животных и в клинике. В клинических исследованиях группы состоят из разнообразных больных. В отдельных же строго отфильтрованных группах, упомянутых выше, можно было говорить о положительном результате. Возможно также, что существуют и другие подобные подгруппы, но они оказываются замаскированными, если рассматриваются в общем наборе больных. Другой проблемой является срок применения препарата. В исследованиях на животных срок не превышал 4 часов, причем чем скорее применялся препарат, тем лучше оказывался результат. К сожалению, в реальной клинической обстановке диагностика сепсиса требует времени, и оптимальный момент для применения кортикостероида, возможно, упускается.

Недостаточность коры надпочечников

Возобновление интереса к использованию кортикостероидов при лечении сепсиса связано с концепцией адренокортикальной недостаточности. Еще в 1982 г. Finlay и McKee произвели ежедневное измерение уровня кортизола в сыворотке больных в критическом состоянии. Они выявили огромную вариабельность этого показателя между пациентами. В случаях, когда уровень кортизола оказывался ниже 350 нмоль/л, прогноз был неблагоприятным (23). Авторы предположили, что существует связь между низким уровнем кортизола и плохим прогнозом, и она обусловлена адренокортикальной недостаточностью. Эта гипотеза была проверена в проспективном рандомизированном исследовании (24) на 18 пациентах с уровнем кортизола ниже 350 нмоль/л, которые получали либо 100 мг/сут гидрокортизона, либо плацебо. В первой группе выжили 7 пациентов из 8, а в группе плацебо - 1 пациент из десяти. Был сделан вывод о том, что в случаях, когда критическое состояние осложняется недостаточностью коры надпочечников, должны применяться кортикостероиды.

В противоположность находкам Finlay и McKee, было показано, что уровень кортизола у больных в критических состояниях повышается (8, 25-29). Абсолютная надпочечниковая недостаточность с падением уровня кортизола ниже 350 нмоль/л является редкостью (27, 28). Неоднозначными оказались и данные о связи между уровнем кортизола и прогнозом. В одних исследованиях корреляция не была обнаружена (25,28,29,30), в других была обнаружена положительная связь между высоким уровнем кортизола в сыворотке и летальностью (26,27). Возможным объяснением этого противоречия является срок измерения уровня кортизола. За исключением одного исследования (27), уровень кортизола измеряли в течение первых 24 часов после поступления больного в ОИТ, тогда как Finlay и McKee исследовали его ежедневно и обнаружили прогрессирующее снижение в течение заболевания. Хотя адренокортикальная недостаточность и могла быть вызвана применением этомидата (31), все же более вероятно, что она развивалась в течение болезни независимо от факта повышения уровня кортизола в начальной стадии СШ. Эти выводы соответствуют данным Moran et al. (8), которые обнаружили, что высокая летальность коррелирует с низким уровнем кортизола в плазме больных, поступивших в ОИТ с большой задержкой от начала СШ.

В связи с тем, что уровень кортизола при СШ повышается, относительная надпочечниковая недостаточность с трудом поддается выявлению. Более того, выброс кортикостероидов имеет пульсирующий характер и уровень гормона колеблется в течение дня, что затрудняет интерпретацию результата однократного измерения (31, 32).Более удачным является метод оценки функционального резерва коры надпочечников путем стимуляции ее синтетическим АКТГ: возможно ли повысить уровень кортизола или он уже максимален? Несколько исследователей обнаружили, что прогноз оказывался плохим, если прирост содержания кортизола в плазме ответ на введение АКТГ был меньше 250 нмоль/л независимо от исходного уровня (8,29,30). В таких случаях функциональный резерв коры надпочечников не способен обеспечивать повышенные потребности при стрессе.Другое свидетельство существования адренокортикальной недостаточности при СШ представили Briegel et al. Они провели тест с АКТГ на фоне СШ и после выздоровления, и показали, что при СШ ответ оказывался достоверно ниже, что свидетельствовало о нарушении функции коры надпочечников при сепсисе.

Полезные эффекты кортикостероидов

После публикации Finlay и McKee появились и другие исследования, в которых наблюдалось выведение больных из шока после применения кортикостероидов (34-37).Общим для этих исследований было то, что пациенты находились в состоянии СШ более длительное время, и что кортикостероиды применяли на протяжении нескольких дней, а не однократно или в течение 24 часов.Однако, эти исследования являлись обсервационными и ретроспективными. Недавно были опубликованы результаты двух хорошо спланированных проспективных исследований с плацебо-контролем (38,39). В одном из них (38) была обнаружена достоверно большая частота обратимости СШ в группе, где применялись кортикостероиды. Достоверных различий в выживаемости больных между группами не было. К сожалению, исследование было прервано на середине, как только было обнаружено положительное влияние гормона на обратимость шока. Любопытно, что авторы не связывали положительный эффект терапии с проблемой надпочечниковой недостаточности. Обратимость СШ не зависела от ответа на стимуляцию АКТГ.

Briegel et al. (39) оценивали влияние постоянной инфузии гидрокортизона на течение СШ. Гормон вводили до исчезновения явлений СШ. Длительность пребывания больных в состоянии шока существенно сокращалась, и даже намечалась тенденция к более быстрому разрешению органной дисфункции, вызванной сепсисом и снижению интенсивности катехоламиновой поддержки. Вместе с тем, по частоте разрешения шока и летальности отличий между группами не было.

Результаты этих проспективных исследований позволяют предположить, что кортикостероиды могут играть роль в лечении СШ, однако применяться они должны не однократно, а на протяжении длительного времени. В противоположность ранним ретроспективным исследованиям, Bollaert et al. не обнаружили признаков адренокортикальной недостаточности, в то время как Briegel et al. исследовали пациентов вскоре после начала СШ, когда перспектива развития адренокортикальной недостаточности неясна (40). Относительно механизмов действия мы можем предложить вда варианта. Возможно, действительно развивается надпочечниковая недостаточность, которую мы не можем выявить существующими методами; возможно также существование другого механизма. Помимо влияния на иммунную систему, кортикостероиды играют большую роль в поддержании артериального давления через адренергическую систему (38, 41, 42). Они могут оказывать положительное действие на сократимость миокарда (43) и усиливают вазоконстрикцию за счет увеличения количества адренорецепторов и повышения их чувствительности (44). Кроме того, они оказывают стабилизирующее действие на артериальное давление, снижая продукцию медиаторов сепсиса, несущих часть ответственности за вазодилатацию и гипердинамическое состояние гемодинамики (7,45). И наконец, - гиперадренергическое состояние. Помимо выброса эндогенных катехоламинов, они обычно получают и экзогенные. Длительное применение катехоламинов приводит к угнетению адренорецепторов. Кортикостероиды противодействуют этому, увеличивая количество рецепторов (46).

Поэтому снижение уровня кортикостероидов может неблагоприятно сказываться на регуляции артериального давления катехоламинами. Это положение подтверждается недавним исследованием, в котором у пациентов с СШ и нарушенной функцией надпочечников было обнаружено снижение прессорной чувствительности к норадреналину, котрая восстанавливалась после введения гидрокортизона (47). При СШ повышаются уровни цитокинов, которые снижают чувствительность кортизоловых рецепторов (48,49), влияя тем самым на артериальное давление. Следовательно, даже если надпочечниковую недостаточность не удается выявить обычными тестами, продукция кортизола может быть слишком мала для удовлетворения пвышенной в нем потребности, что приводит к относительной адренокортикальной недостаточности.

Неизвестной остается оптимальная доза препарата. В недавних исследованиях доза были значительно ниже, чем в ранних, относящихся к 1980-м годам (16,17).Эти дозы основаны на максимальной скорости секреции кортизола после обширных операций, когда потребность в гидрокортизоне составляет 300 мг в сутки (49). Возможно, более высокие дозы окажутся более эффективными, особенно при курсовом применении.

Заключение

Должны ли мы назначать всем пациентам с септическим шоком кортикостероиды длительными курсами? Для того, чтобы ответить на этот вопрос, необходимы дополнительные исследования, так как до сих пор имеется слишком много неясностей. Насколько мы можем судить, не следует назначать одну или две дозы препарата на ранней стадии сепсиса, и тем более, если диагноз сепсиса еще не поставлен. Лишь у незначительного меньшинства больных с СШ развивается абсолютная недостаточность коры надпочечников. Как часто возникает относительная недостаточность неизвестно, как неизвестны и методы ее обнаружения. Большинство сведений об уровне кортизола в плазме относятся к первым суткам СШ. Гораздо меньше известно о функции коры надпочечников на поздних стадиях СШ. Исследования, в которых был получен положительный эффект от применения гормонов были выполнены на маленьких группах специально отобранных больных. До сих пор неизвестно, способны ли кортикостероиды влиять на выживаемость больных. Неясно также, когда их следует назначать, в каких дозах и на какой срок. И наконец, предстоит установить, в каких случаях они могут принести вред, и какой именно. Однако, не исключено, что кортикостероиды могут найти свое место в схеме лечения септического шока.

Ссылки

1. Hinshaw LB, Beller BK, Chang ACK, Murray CK, Flournoy DJ, Passey RB, Archer LT (1985) Corticosteroid treatment of adrenalectomized dogs challenged with lethal E. coli. Circ Shock 16: 265±277

2. Ledingham IM, Watt I (1983) Influence of sedation on mortality in critically ill multiple trauma patients. Lancet i: 1270

3. Christov NV (1996) Host defense mechanisms of surgical patients: friend or foe? Arch Surg 31: 1136±1139

4. Boumpas DT, Chrousos GP, Wilder RL, et al (1993) Glucocorticoid therapy for immune mediated diseases: basic and clinical correlates. Ann Intern Med 119: 1198±208

5. Munck A, Guyre PM, Holbrook NJ (1984) Physiological functions of gluco- corticoids in stress and their relation to pharmacological actions. Endoc Rev 5: 25±44

6. Sjolin J (1991) High-dose corticosteroid therapy in human septic shock: has the jury reached a correct verdict? Circ Shock 35: 139±151

7. 7. De Bel EE (1995) Reduced nitric oxide production after corticosteroid admin- istration in severe sepsis. In: Rousos C (ed) 8th European congress of intensive care medicine, II. Free papers, 17

8. Moran JL, Chapman MJ, O'Father- taigh MJ, Peisach AR, Pannall PR, Leppard P (1994) Hypocortisolaemia and adrenocortical responsiveness at onset of septic shock. Intensive Care Med 20: 489±495

9. Hinshaw LB, Beller BK, Archer LT, Flournoy DJ, White GL, Philips RW (1979) Recovery from lethal Escheri- chia coli shock in dogs. Surg Gynecol Obstet 149: 545±553

10. Hinshaw LB, Archer LT, Beller-Todd BK, Coalson JJ, Flournoy DJ, Passey R, Benjamin B, White GL (1980) Sur- vival of primates in LD 100 septic shock following steroid/antibiotic therapy. J Surg Res 28: 151±170

11. Hinshaw LB, Archer CT, Beller-Todd BK, Benjamin B, Flournoy DJ, Passey R (1981) Survival of primates in lethal septic shock following delayed treat- ment with steroid. Circ Shock 8: 291±300

12. Greisman SE (1982) Experimental gram-negative bacterial sepsis: optimal methylprednisolone requirements for prevention of mortality not preventable by antibiotics alone. Proc Soc Exp Biol Med 170: 436±442

13. Schumer W(1976) Steroids in the treat- ment of clinical septic shock. Ann Surg 184: 333±341

14. Thompson WL, Gurley HT, Lutz BA, et al (1976) Inefficacy of glucocorti- coids in shock (double-blind study). Clin Res 24: 258 (Abstr)

15. Lucas CE, Ledgerwood AM (1984) The cardiopulmonary response to massive doses of steroids in patients with septic shock. Arch Surg 119: 537±541

16. Bone RC, Fisher CJ, Clemmer TP, Slot- mann GJ, Metz CA, Balk RA (1987) A controlled clinical trial of high-dose methylprednisolone in the treatment of severe sepsis and septic shock. N Engl J Med 317: 653±658

17. The Veterans Administration systemic sepsis cooperative study group (1987) Effect of high-dose glucocorticoid ther- apy on mortality in patients with clinical signs of systemic sepsis. N Engl J Med 317: 659±665

18. Hoffman SL, Punjabi NH, Kumala S, et al (1984) Reduction of mortality in chloramphenicol-treated severe ty- phoid fever by high-dose dexametha- sone. N Engl J Med 310: 82±88

19. Sprung CL, Ceralis PV, Marcial EH, Pierce M, Gelbard MA, Long WM, Duncan RE, Tendler MD, Karpf M (1984) The effects of high-dose cortico- steroids in patients with septic shock. N Engl J Med 311: 1137±1143

20. Lebel MH, Freij BJ, Syrogiannopoulos GA, et al (1988) Dexamethasone thera- py for bacterial meningitis: result of two double-blind placebo-controlled trials. N Engl J Med 319: 964±971

21. Lefering R, Neugebauer EAM (1995) Steroid controversy. Crit Care Med 23: 1294±1303

22. Cronin L, Cook DJ, Carlet J, Heyland DK, King D, Lansang MAD, Fisher CJ (1995) Corticosteroid treatment for sepsis. Crit Care Med 23: 1430±1439

23. Finlay WE, McKee J (1982) Serum cor- tisol levels in severely stressed patients. Lancet i: 1414±1415

24. McKee J, Finlay WE (1983) Cortisol re- placement in severely stressed patients. Lancet i: 484

25. Jurney TH, Cockrell JL, Lindberg JS, Lamiell JM, Wade CE (1987) Spectrum of serum cortisol response to ACTH in ICU patients. Correlation with degree of illness and mortality. Chest 92: 292±295

26. Schein RMH, Sprung CL, Marcial E, Napolitano L, Chernow B (1990) Plas- ma cortisol levels in patients with septic shock. Crit Care Med 18: 259±263

27. Span LFR, Hermus ARMM, Bartelink AKM, Hoitsma AJ, Gimbrere JSF, Smals AGH, Kloppenborg PWC (1992) Adrenocortical function: an indi- cator of severity of disease and survival in chronic critically ill patients. Inten- sive Care Med 18: 93±96

28. Bouachour G, Tirot P, Gouello JP, Ma- thieu E, Vincent JF, Alquier Ph (1995) Adrenocortical function during septic shock. Intensive Care Med 21: 57±62

29. Soni A, Pepper GM, Wyrwinski PM, Ramirez NE, Simon R, Pina T, Gruen- span H, Vaca CE (1995) Adrenal insuf- ficiency occuring during septic shock; incidence, outcome and relationship to peripheral cytokine levels. Am J Med 98: 266±271

30. Rothwell PM, Udwadia ZF, Lawler PG (1991) Cortisol response to corticotro- pin and survival in septic shock. Lancet 337: 582±583

31. Mostafa SM, Masterson G, Diver MJ (1999). Adrenocortical function and steroid therapy in critical illness. Br J Anaesth 82: 476±478

32. Voerman HJ, Strack van Scheindel RJM, Groeneveld ABJ, de Boer H, Na- uta JP, Thijs LG (1992) Pulsatile hor- mone secretion during severe sepsis: ac- curacy of different blood sampling regi- mens. Metabolism 82: 934±940

33. Briegel J, Schelling G, Haller M, Mraz W, Forst H, Peter K (1996) A compari- son of the adrenocortical response dur- ing septic shock and after complete re- covery. Intensive Care Med 22: 894±899

34. Briegel J, Forst H, Hellinger H, Haller M (1991) Contribution of cortisol defi- ciency to septic shock. Lancet 338: 507±508

35. Schneider AJ, Voerman HJ (1991) Abrupt hemodynamic improvement in late septic shock with physiological dos- es of glucocorticoids. Intensive Care Med 17: 436±437

36. Benfield K, Cooper DJ, Scheinkestel CD, Tuxen DV (1994) Relative adrenal insufficiency in patients with septic shock. Anaesth Intensive care 22: 215±216

37. Spijkstra JJ, Schreuder WO, Strack van Schijndel RJM, van der Spoel JI, Thijs LG (1995) Beneficial effects of cortico- steroids in septic shock. Intensive Care Med 21 (suppl): S15

38. Bollaert PE, Charpentier C, Levy B, Debouverie M, Audibert G, Larcan A (1998) Reversal of late septic shock with supraphysiologic doses of hydro- cortisone. Crit Care Med 26: 645±650

39. Briegel J, Forst H, Haller M, Schelling G, Kilger E, Kuprat G, Hemmer B, Hummel T, Lenhart A, Heyduck M, Stoll C, Peter K (1999) Stress doses of hydrocortisone reverse hyperdynamic septic shock: a prospective, random- ized, double-blind, single-center study. Crit Care Med 27: 723±732

40. Spijkstra JJ, Thijs LG (2000). Adrenal dysfunction in critical illness: a clinical entity requiring treament? Curr Opin Anaesthesiol (in press)

41. Matot I, Sprung CL (1998) Cortico- steroids in septic shock: resurrection of the last rites? Crit Care Med 26: 627±630

42. Meduri GU, Kanangat S (1998) Gluco- corticoid treatment of sepsis and acute respiratory distress syndrome: time for a critical reappraisal. Crit Care Med 26: 630±633

43. Kaufman AT (1972) Potentiation of the effects of isoprenaline and noradrena- line by hydrocortisone in cat muscle. Arch Pharmacol 273: 134±153

44. Walker BR, Williams BC (1992) Corti- costeroids and vascular tone: mapping the messenger maze. Clin Sci 82: 597±605

45. Briegel J, Kellermann W, Forst H, Hal- ler M, Bittl M, Hoffmann GE, Buchler M, Uhl W, Peter K, and the Phospholi- pase A2 study group (1994) Low-dose hydrocortisone infusion attenuates the systemic inflammatory response syn- drome. Clin Invest 72: 782±782

46. Saito T, Takanashi M, Gallagher E, Fuse A, Suzaki S, Inagaki O, Yamada K, Ogawa R (1995) Corticosteroid ef- fect on early beta-adrenergic down-reg- ulation during circulatory shock: hemo- dynamic study and beta-adrenergic re- ceptor assay. Intensive Care Med 21: 204±210

47. Annane D, Bellissant E, Sebille V, Lesi- cur O, Mathieu B, Raphael JC, Gajdos P (1998) Impaired pressor sensitivity to noradrenaline in septic shock patients with and without impaired adrenal function reserve. Br J Clin Pharmacol 46: 589±597

48. Kam JC, Szefler SJ, Surs W, Sher ER, Leung DYM (1993) Combination IL-2 and IL-4 reduces glucocorticoid recep- tor-binding affinity and T cell response to glucocorticoids. J Immunol 151: 3460±3466

49. Chrousos GP (1995) The hypothalamic- pituitary-adrenal axis and immune me- diated inflammation. N Engl J Med 332: 1351±1362

50. Salem M, Tainsh R, Bromberg J, Lori- aux L, Chernow B (1994) Perioperative glucocorticoid coverage. A reassess- ment 42 years after emergence of a problem. Ann Surg 219: 416±425

51. Lamberts S, Bruining H, de Jong F (1997) Corticosteroid therapy in severe illness. N Engl J Med 337: 1285±1292 Перевод осуществлён Шурыгиным И.А., respir@mail.ru