Anesthesiology
Volume 91 • Number 6 • December 1999
Copyright © 1999 American Society of Anesthesiologists, Inc.

Интраоперационная и послеоперационная анальгетическая эффективность и побочные эффекты интратекальных опиоидов у пациенток, подвергающихся операции кесарева сечения под спинальной анестезией.

(Количественный и качественный систематический обзор рандомизированных контролируемых исследований.)

Intraoperative and Postoperative Analgesic Efficacy and Adverse Effects of Intrathecal Opioids in Patients Undergoing Cesarian Section with Spinal Anesthesia.
Jorgen B. Dahl M.D., Ph.D., Inge S. Jeppesen M.D., Henrik Jorgensen M.D., Jorn Wetterslev M.D., Ph.D., Steen Moiniche M.D.


Введение.

Спинальная анестезия широко применяется при кесаревом сечении, и практика добавления опиоидов к спинальным растворам для усиления и удлинения интраоперационной и послеоперационной аналгезии стала популярной. Наиболее часто применяемые для этой цели опиоиды – морфин и фентанил, но не существует консенсуса о преимуществах различных режимов, и данные о частоте побочных эффектов разных опиоидов и разных доз противоречивы. Недавно было опубликовано несколько систематических обзоров в области лечения боли и периоперативной медицины. Цель систематического обзора – суммировать доступную информацию из контролируемых клинических исследований для получения доказанных оценок истинного клинического эффекта вмешательства. Целью этого систематического обзора было изучение эффекта интратекальных опиоидов, добавляемых при спинальной анестезии, в отношении интраоперационной и послеоперационной боли, а также оценка их побочных эффектов при кесаревом сечении, с использованием показателей всех подходящих рандомизированных контролируемых и слепых исследований.

Методы

Систематический поиск и показатель обоснованности.
Были рассмотрены работы, исследовавшие одиночную дозу опиоида, добавленную к спинальному анестетику; работы, сравнивавшие опиоид с плацебо (например, физраствор).
Поиск осуществлялся по ключевым словам с помощью баз данных The Cochrane Library (1998, вып. 2), MEDLINE (1966-1998) и EMBASE (1981-1998). Тезисы или неопубликованные наблюдения не рассматривались. Каждое подходящее сообщение было независимо прочитано тремя авторами, оценено по 5-балльной шкале качества, исключались нерандомизированные и неслепые исследования, минимальная оценка для включения работы в обзор составляла 2 балла, максимальная – 5.

Отбор данных и анализ.
Из каждой работы бралась информация о пациенте, виде и дозе местного анестетика и опиоида, применявшихся для спинальной анестезии, результатах, побочных эффектах и периодах наблюдения. При возможности проводился количественный анализ данных.

Данных по послеоперационной боли и поддерживающим дозам анестетиков было недостаточно для количественного анализа, и был проведен их качественный анализ.

Результаты

Пятнадцать работ соответствовали нашим критериям. В этих работах 535 пациентов получали 4 разных опиоида (морфин, фентанил, суфентанил, бупренорфин) в 23 различных дозах; 281 пациент составили контрольные группы. В одном исследовании дозы фентанила были подобраны по весу, эти дозы были пересчитаны на средние на основании демографических данных, представленных в данной работе. Два исследования сравнивали два разных опиоида. Три разных местных анестетика использовались для спинальной анестезии: бупивакаин (13 работ), лидокаин (одна работа) и тетракаин (одна работа).

Аналгетическая эффективность.

Показатели послеоперационной боли.

Только 4 исследования оценивали показатели послеоперационной боли после назначения первой поддерживающей дозы аналгетика. Abboud и соавт. сообщили о длительном облегчении послеоперационной боли при введении 0,1 мг и 0,25 мг морфина по сравнению с контролем. Морфин снижал показатели боли на 24 часа после операции в двух других исследованиях. Фентанил (10 мкг и 25 мкг) не влиял на показатели боли в течение 24 часов после операции в работах Olofsson и соавт., и Sibilla и соавт.


Время первого назначения поддерживающей дозы аналгетика после операции.

Данные о времени первого назначения поддерживающей дозы анестетика были получены из 12 работ. Критерии этого назначения были четко обозначены в 10 работах, и неясны – в двух.

Среднее время до первого назначения аналгетика при использовании одного местного анестетика (контроль) составило 2 часа (от 1 до 4 ч) в 10 работах с бупивакаином, и 1 час и 8 часов в двух работах с лидокаином и тетракаином соответственно.

Морфин оценивался в 4-х работах. В дозе 0,1 мг и 0,2 мг он удлинял время до первого назначения аналгетика, тогда как в дозе 0,05 мг не оказывал значительного влияния на этот показатель в одном исследовании. В одной работе назначение 0,05 мг, 0,1 мг и 0,2 мг морфина не показало ясного дозозависимого эффекта. Среднее время до первого назначения аналгетика с различными дозами морфина составило 27 часов (от 11 до 29 ч).

Фентанил оценивался в семи работах. В работе Hunt и соавт. исследовались 7 доз фентанила от 2,5 мкг до 50 мкг, но приведены данные только для дозы 6,25 мкг. За исключением четырех доз (2.5 мкг, 5 мкг, 10 мкг и 25 мкг) фентанила, все дозы выше 6,25 мкг удлиняли время до первого назначения аналгетика. В одной работе назначение 20, 40 и 60 мкг фентанила показало дозозависимый эффект. Среднее время до первого назначения аналгетика при введении различных доз фентанила составило 4 часа (от 2 до 13 ч).

Наконец, в одной работе оценивались 2 дозы бупренорфина, и в двух работах – 5 доз суфентанила. Оба препарата удлиняли время до первого назначения аналгетика во всех дозах. Повышение доз суфентанила не показало дозозависимого эффекта.

Дополнительное использование аналгетика после операции

Данные о потреблении аналгетиков после операции были получены из 11 работ. Морфин оценивался в 5 работах. В дозе 0,05, 0,1 и 0,2 мг он снижал потребность в дополнительном назначении аналгетиков с 0 до 24 часов после операции.

Фентанил оценивался в 6-ти работах. За исключением одной работы, где 40 и 60 мкг фентанила увеличивали время до первого назначения аналгетиков с 0 до 24 часов после операции, влияния интратекального фентанила на этот показатель продемонстрировано не было.

Суфентанил оценивался в одной работе. В дозе 2,5 и 5 мкг он увеличивал время до первого назначения аналгетиков с 0 до 6 часов, но не с 6 до 24 часов после операции. Данных по бупренорфину не было.

Количество пациентов, не нуждавшихся в дополнительных аналгетиках во время операции

Данные были получены из 13 работ; 485 пациентов получали опиоиды, и 254 служили контролем. 10 из 28 сравнений показали значительное снижение потребности в интраоперационных аналгетиках при интратекальном введении опиоидов по сравнению с контролем. Общий результат всех опиоидов и доз показал, что количество пациентов, не нуждавшихся в дополнительных аналгетиках во время операции составило 464 из 485 (96%), получивших опиоды, и 192 из 254 (76%) контрольных. Комбинированный анализ данных эффекта 0,1 мг морфина по сравнению с 0,2 мг морфина и 15-35 мкг фентанила по сравнению с 40-60 мкг фентанила не показал значительной разницы между дозами, то есть не было получено свидетельства дозозависимого эффекта.

Побочные эффекты

О зуде, тошноте, рвоте и угнетении дыхания сообщалось в 11-ти, 11-ти, 8-ми и 12-ти работах соответственно. Наблюдение за побочными эффектами составило 0-24 ч после операции в 9-ти работах, и до первого назначения наркотиков – 0-12 ч и 0-48 ч после операции в трех других работах соответственно. Данные всех исследований, независимо от периода наблюдения, были подвергнуты количественному анализу. Зуд, тошнота и рвота возникали значительно чаще при интратекальном введении опиоидов, чем в контрольных группах. Однако, при раздельном анализе только морфин повышал частоту развития всех трех побочных эффектов, тогда как фентанил и суфентанил повышали зуд, но не тошноту и рвоту в сравнении с контролем. Количество пациентов, из которых при введении 0,05-0,25 мг морфина у одного пациента возникали побочные эффекты, составило 2,6 для зуда, 6.3 для тошноты и 10.1 для рвоты соответственно. Комбинированный анализ данных влияния 0,1 мг морфина по сравнению с 0,2 мг и 15-35 мкг фентанила по сравнению с 40-60 мкг не показал значительной разницы между дозами. Согласно унивариантному логистическому регрессионному анализу, относительный риск послеоперационного зуда повышается с повышением дозы морфина (P < 0.00001), фентанила (P < 0.002) и суфентанила (P < 0.002). Также логистический регрессионный анализ показал, что повышение дозы морфина повышает относительный риск послеоперационной тошноты (P < 0.00001) и рвоты (P < 0.006).

Данные об угнетении дыхания были представлены в 12-ти работах, где 485 пациентов получили опиоиды, и 250 служили контролем. Критерием угнетения дыхания служила ЧД < 10 в минуту во всех работах, кроме двух с ЧД < 8 в минуту. Угнетение дыхания было отмечено только в одной работе, где у пациентки, получившей 0,1 мг морфина, возник эпизод депрессии дыхания (ЧД< 10 в минуту). В итоге показатель угнетения дыхания при интратекальном введении опиоидов незначительно отличался от контроля.

Дискуссия

Основной находкой этого систематического обзора явился тот факт, что морфин при интратекальном введении удлиняет время до первого назначения аналгетика после операции и клинически значимо уменьшает послеоперационную боль, тогда как фентанил и суфентанил не были эффективны в клинически значимом масштабе.

Только одно рандомизированное плацебо-контролируемое исследование провело прямое сравнение между интратекальным морфином и жирорастворимыми опиоидами у пациентов при кесаревом сечении. В этой работе качество послеоперационной аналгезии при введении 25 мкг фентанила было ниже, чем при введении 0,1 мг морфина, и не отличалось от плацебо. Частота зуда, но не тошноты и рвоты, была ниже при введении фентанила, чем морфина. Возможно, трудно использовать прямое сравнение между единственной дозой морфина и фентанила при оценке послеоперационной боли из-за разницы в их фармакокинетике. Тем не менее, настоящий анализ подтверждает, что 10-25 мг фентанила, как показано в работе Sibilla и соавт., а также в работах других исследователей, не обеспечивают значимую послеоперационную аналгезию. Однако, анализ не подтверждает, что интратекальный морфин более вероятно вызывает зуд, чем жирорастворимые опиоиды. Таким образом, другой находкой нашего обзора явилось то, что частота зуда очень высока, но одинакова при введении морфина, фентанила и суфентанила. Однако, тошнота и рвота возникали реже при введении липофильных опиоидов, чем при введении морфина.

Можно рассуждать, вызывают ли более высокие дозы фентанила клинически значимую послеоперационную аналгезию. Данные доступных контролируемых клинических исследований противоречивы. Две работы исследовали влияние дозы интратекального фентанила на эффективность послеоперационной аналгезии. В одной работе при введении дозы фентанила выше 6,25 мкг не отмечалось ни дальнейшего повышения длительности аналгезии, ни снижения потребности в опиодах в течение 24 часов после операции. Однако, результаты этой работы должны интерпретироваться с осторожностью, поскольку каждая группа исследования включала очень мало пациентов. В другой работе время до первого назначения аналгетика в послеоперационном периоде увеличивалось, а общее количество аналгетиков дозозависимо снижалось при интратекальном введении фентанила в дозе 20, 40 и 60 мкг. Таким образом, время до первого введения послеоперационного аналгетика повысилось с 3-х часов в контрольной группе до 11 ч и 13 ч при введении 40 мкг и 60 мкг фентанила соответственно. Частота зуда, но не тошноты и рвоты, повышалась с повышением дозы фентанила. Последняя работа указывает, что 40-60 мкг фентанила могут действительно вызывать значимую послеоперационную аналгезию с относительно малым количеством побочных эффектов.

Основной задачей в определенном количестве работ было изучение влияния интратекальных опиоидов на интраоперационную аналгезию. Наш количественный анализ показал, что только 24% пациентов контрольных групп нуждались в дополнительной интраоперационной аналгезии. Это означает, что существенное число пациентов, которым вводятся интратекальные опиоды для интраоперационной аналгезии, будут подвергнуты ненужным побочным эффектам. На основании существующих данных едва ли оправданно рекомендовать интратекальные опиоиды единственно с целью улучшения интраоперационной аналгезии.

Наиболее важный клинический вопрос, возникающий в данном обзоре, стоит ли уменьшение послеоперационной боли при интратекальном введении морфина его побочных эффектов. К сожалению, было невозможно описать влияние интратекального морфина на послеоперационную боль в том же количественном виде, что и его влияние на побочные эффекты. Это было связано с неоднородностью параметров, которыми оценивались результаты в оригинальных статьях. Более того, в двух работах, изучавших более одной дозы морфина, не наблюдалось отчетливого дозозависимого влияния на аналгетическую эффективность. Однако, унивариантный логистический регрессионный анализ показал, что относительный риск послеоперационного зуда, тошноты и рвоты повышается с повышением дозы морфина.

Из качественного анализа кажется относительно ясным, что 0,1 мг морфина при интратекальном введении приводит по меньшей мере к 11 часам эффективной аналгезии и значительному снижению потребности в послеоперационных аналгетиках. Таким образом, остается вопрос, стоят ли эти преимущества зуда, тошноты и рвоты у значительного числа пациентов. Частота этих побочных эффектов может быть расценена как очень высокая. Однако, следует признать, что наш анализ может переоценивать клиническую значимость различных побочных эффектов, поскольку рассматривалось только их наличие или отсутствие, а не их выраженность.

Отсроченное угнетение дыхания – наиболее пугающий побочный эффект интратекальных опиоидов, и его истинная частота неизвестна. В исследовании из 856 пациентов, получивших 0,2 мг морфина интратекально при кесаревом сечении, у 8-ми была дыхательная депрессия, что определялось по частоте дыхания < 8 в минуту или сатурации кислорода < 85%. Угнетение дыхания в данном обзоре наблюдалось только у 1 из 485 пациенток.

Вариации фактов и качество сообщений

Хорошо известно, что частота случаев в группах сравнения может широко варьировать между исследованиями. Очень низкие или очень высокие показатели могут влиять на общую оценку эффективности. При качественном анализе времени до первого назначения аналгетика показатели широко варьировали в контрольной группе. В противоположность этому, показатели побочных эффектов в контрольной группе отличались мало. Следовательно, сравнение между различными опиоидами и дозами существенно не пострадало от показателей, далеких от средних.

Заключение

Существуют доказательства, что морфин при интратекальном введении вызывает клинически значимое уменьшение послеопрационной боли и потребления аналгетиков, однако для фентанила и суфентанила такой эффект невелик. Логистический регрессионный анализ показал, что относительный риск послеоперационного зуда и тошноты/рвоты дозозависимо повышается при введении морфина. На основании существующих данных мы рекомендуем 0,1 мг морфина как препарат и дозу выбора. Однако, на каждые 100 женщин, получивших 0,1 мг морфина в дополнение к спинальным анестетикам, 43 будут испытывать после операции зуд, 10 – тошноту и 12 – рвоту, при этом без добавления морфина они не испытали бы этих побочных эффектов.

Перевод - Барчугов М.А., ординатор отделения анестезии и интенсивной терапии РПЦ barchugov@karelia.ru

- назад

© Design by "Открытый контур"
Hosted by uCoz