|
||
|
|
|
|
Данная работа была впервые опубликована в журнале украинской ассоциации анестезиологов: Бiль, знеболювання i iнтенсивна терапiя.- 1999.- №1(6).- С.51-58. ВАРИАБЕЛЬНОСТЬ РЕЗИСТЕНТНОСТИ К ГИПЕРОКСИИ - ПРИЧИНА РАЗЛИЧНОЙ ЭФФЕКТИВНОСТИ ГБО ВОРОБЬЕВ К.П., hbo_vorobyov@mail.ru, Луганск, областная клиническая больница. Гипербарическая оксигенация (ГБО) получила признание и широкое распространение в мировой медицинской практике [3,5,8,11,24]. Это стало возможным благодаря накоплению эмпирического опыта по применению ГБО в клинической практике в период 1975-1987 гг. В результате широкого использования ГБО в этот период, в отдельных клинических случаях, были получены положительные результаты оксигенобаротерапии, что явилось основанием для чрезмерного расширения показаний к данном методу лечения. К 1987 году национальными обществами специалистов по баротерапии (США, Франции, Италии, Японии, Китая, СССР) были разработаны обширные списки показаний к ГБО. Последующее широкое использование ГБО, наряду с положительными результатами, обнаружило ряд побочных эффектов лечебной гипероксии. Это касается в первую очередь использованию ГБО при экстремальных состояниях (ЭС). Сталкиваясь с единичными отрицательными результатами ГБО в интенсивной терапии (ИТ), и помня основной врачебный принцип "не вреди", большинство врачей отказалось от использования ГБО в ИТ. В результате этого в среде анестезиологов-реаниматологов сложилось неоднозначное отношение к ГБО. В данной работе по результатам собственных теоретических и практических исследований сделана попытка выяснить причины негативного отношения медицинской общественности к использованию ГБО, показать место и оптимальный способ применения лечебной гипероксии в ИТ. Большинство авторов связывают неблагоприятные эффекты ГБО с токсическим действием кислорода [25, 37]. Механизмы токсических эффектов гипероксии обусловлены чрезмерной активацией перекисных процессов и повреждением мембранных структур клетки. Структурным проявлениям кислородной интоксикации предшествуют нарушения механизмов ауторегуляции доставки кислорода к тканям. Ранее, в работе по изучению эффективности ГБО при ишемическом инсульте нами было показано возникновение артериальной и венозной гиперемии на стороне повреждения в острой фазе заболевания. Причем нарастание этой гиперемии на стороне повреждения после ГБО сопровождалось отрицательной динамикой заболевания [20]. В 1984 году мы пытались связать увеличение гиперемии с улучшением мозгового кровотока, а клинические данные говорили об обратном. Тогда не был известен "реперфузионный синдром", поэтому мы не смогли правильно оценить полученные факты и прервали работу. Время расставило свои акценты на показаниях к ГБО при остром гипоксическом повреждении головного мозга. В результате ГБО при ишемическом инсульте не является принятым стандартом. Однако специалисты по ГБО знают, что в раннем периоде восстановления мозгового кровотока возможно получение прекрасных результатов. Аналогичным путем шло освоение ГБО при других ЭС: тяжелых экзогенных интоксикациях, перитонитах, сепсисе, черепно-мозговой травме и др. Исследователи руководствовались парадигмой, что ГБО полезна при любом ЭС, как мощное антигипоксическое средство. Большинство исследований характеризовались эмпирическим подходом без учета тяжести заболевания, давления и времени изопрессии, кратности использования ГБО, без объективного мониторинга функционального состояния непосредственно во время баротерапии. При этом применение ГБО на ранних этапах заболевания чаще давало положительные результаты. В период освоения нового метода, как чаще бывает, отрицательные результаты при поздних стадиях заболевания не замечали и тем более не публиковали. А так как поздних стадий заболеваний всегда больше в реанимационном стационаре, то незначительная часть положительных результатов шла в актив научных работ, а отрицательные - формировали негативное отношение анестезиологов к ГБО. В результате произошла своеобразная диссоциация: трудно найти раздел медицины и нозологию, в том числе и в ИТ, где нет публикаций о "прекрасных результатах применения ГБО", а практики усиленно не желают использовать баротерапию при ЭС. Зависимость результатов оксигенобаротерапии от стадии заболевания является только частью вопроса дифференцированного использования ГБО в ИТ, но именно эта закономерность выводит нас к главным механизмам токсического действия гипероксии при ЭС. Эти механизмы обусловлены истощениями компенсаторных возможностей и крайним напряжением механизмов ауторегуляции при ЭС. Состояние ауторегуляции определяется реактивностью организма, которая оказывает существенное влияние на динамику кислородного баланса и процессов перекисного повреждения тканей в норме и при тяжелой патологии [23, 30]. Индивидуальные особенности реактивности организма существенно влияют на чувствительность организма к гипероксии. Этот факт давно известен [2]. Применительно к ГБО показано существенное различие индивидуальных реакций организма [32, 33, 40, 43]. Наиболее отчетливо токсические эффекты гипероксии выявились в практике ИТ при нарушении реактивности и резистентности организма к гипероксии, как следствие дисрегуляции и истощения резерва антиоксидантов. Поэтому многие исследователи рекомендуют применение "щадящих режимов" путем проведения серии сеансов ГБО с малыми давлениями, которые относительно безопасны для больного [26, 29, 35, 45]. Это заставляет клиницистов при тяжелых состояниях либо отказаться от применения ГБО, либо применять неоправданно низкие дозы кислорода. Такие режимы не вызывают кислородной интоксикации, но и не обеспечивают оптимальный лечебный эффект. Таким образом, применение ГБО в ИТ остается актуальным и недостаточно изученным вопросом. Выяснение механизмов токсических эффектов гипероксии при ЭС помогает определить место ГБО в ИТ, и шире взглянуть на использование ГБО при пограничных состояниях. При этом главным вопросом оксигенобаротерапии является определение оптимальных режимов лечебной гипероксии. На II Всероссийской научно-практической конференции нами была декларирована "Концепция дозы ГБО" [19], в основе которой лежат известные данные о различной резистентности организма к гипероксии. Исходя из этой концепции правильное дозирование гипероксии возможно только при обеспечении объективного мониторного контроля реактивности организма к гипероксии. Следующая, практическая часть нашего исследования подтверждает эту концепцию и показывает наличие широкого диапазона реактивности и резистентности к гипероксии, в том числе в пределах одной нозологической единицы, а также способ и метод подбора оптимальной дотоксической дозы ГБО. В научно практических и экспериментальных исследованиях изучения эффективности лечебной гипероксии определился ряд методологических направлений. Наиболее важными из них считаются методы определения динамики и взаимосвязи между перекисными процессами и состоянием антиоксидантных систем: определение разнообразных продуктов пероксидации и активность ключевых антиоксидантных ферментов [25]. Косвенными универсальными признаками указанных нарушений являются изменения состояния структуры клеточных мембран: изменение степени насыщенности жирных кислот липидных структур биомембран. Одним из признанных методов оценки состояния системы перекисное окисление липидов - антиоксидантные системы является метод хемилюминисценции. Изучение перечисленных структурных маркеров токсического действия кислорода было важно для понимания механизмов благоприятных и неблагоприятных эффектов лечебной гипероксии. Однако эти показатели констатируют структурный этап токсического действия кислорода, который следует за нарушением реактивности организма к гипероксии. Поэтому в экспериментальной и клинической медицине более широкое применение получили различные способы оценки функционального состояния больного до, во время и после ГБО [33, 38]. Изучение функциональных характеристик организма, позволяет определить предвестники нарушения резистентности к гипероксии. Это направление включает изучение активации симпатического отдела ВНС по данным тонуса гладкомышечных структур (капилляроскопия, интегральная термография, пневмография, определение давления в правых и левых отделах сердца и др.). Эти методы отражают отдельные звенья вегетативной регуляции, что ограничивает их применение для оценки реактивности. Также важно, что по условиям пожарной безопасности эти исследования могут выполняться только в промежутках между сеансами ГБО. Основными классическими системами немедленного реагирования организма на изменяющиеся условия внешней среды является нейроэндокринная система и, в первую очередь, система вегетативной регуляции. Исходя из этого, мониторинг вегетативных реакций позволяет прогнозировать нарушения структуры, что и является основной задачей слежения за функциональными показателями организма в ИТ, в том числе во время ГБО. Один из базовых методов оценки динамики адаптивных процессов в физиологии человека считается метод оценки вариабельности ритма сердца (ВРС) [1, 9, 10, 15, 22, 36, 44]. В практике ГБО ВРС считается наиболее информативным методом оценки реактивности организма во время баротерапии [12, 13, 14, 17, 28, 31, 34, 39, 40]. Из-за отсутствия современной технологии ВРС до сих пор не выполнены комплексные исследования вегетативной реактивности непосредственно в процессе ГБО:
В данной публикации представлены фрагменты серии наших исследований по изучению производных ВРС во время ГБО при различных функциональных состояниях:
Выбор групп обусловлен тем, что при этих заболеваниях происходят наиболее очевидные нарушения реактивности, а, следовательно, и резистентности к лечебной гипероксии. С практической точки зрения важно, что существуют противоположенные взгляды на тактику лечения методом ГБО этих групп больных, а также отсутствуют объективные данные об оптимальных режимах баротерапии. Тактика баротерапии у всех больных предусматривала проведение 10 сеансов ГБО при давлении 2 ата длительностью изопрессии до 40 минут. Эта доза ГБО является максимальной терапевтической. В случае клинических проявлений кислородной интоксикации длительность сеансов и курса ГБО сокращались. Использовался классический метод ВРС, включающий статистический, автокорреляционный и спектральный анализ кардиоинтервалограмм [16]. Для реализации метода во время ГБО нами разработана, изготовлена, лицензирована и внедрена современная технология мониторинга производных ВРС в процессе ГБО: "Мониторная система для интенсивной терапии и ГБО" (Сертификат Качества на программный продукт МЗ Украины 01.08.95). В трех группах наблюдений исследовано более 4300 кардиоинтервалограмм на 14 этапах сеансов ГБО: Этапы сеанса ГБО разделялись пятиминутными интервалами. В результате анализа каждой кардиоинтервалограммы получено 20 производных ВРС, которые отражают различные уровни адаптивной регуляции. Данные в когорте РС и ДЭ подвергнуты различным вариантам кластеризации с целью группировки больных в соответствии с однонаправленностью вегетативных реакций на этапах ГБО. Каждый вариант кластеризации был проанализирован графически с целью изучения линейных трендов показателей ВРС на этапах сеансов ГБО. Для анализа отобраны варианты группировок больных с наиболее отличными друг от друга трендами показателей во время ГБО. В результате этого анализа выделено 3 группы наблюдений при РС, 2 - при ДЭ. Группа с отравлением бледной поганкой имела недостаточную статистику для разделения на подгруппы. Из 20 показателей ВРС в данной публикации представлена динамика средних двух производных ВРС на этапах ГБО: K1 - значение автокорреляционной функции при первом сдвиге и SA - амплитуда пиковых значений спектральной плотности кардиоинтервалограммы в диапазоне высоких частот. Динамика этих показателей в изучаемых группах представлена на рис. 1, 2, 3.  отравлении бледной поганкой на этапах сеансов ГБО. Показатель SA при отравлении бледной поганкой до ГБО характеризуется достоверно (p<0,05) наиболее низким значением в сравнении с другими группами. Это отражает диагностическую значимость SA в определении степени функциональных нарушений. Достоверное однонаправленное уменьшение степени эрготропных церебральных влияний на ритм сердца на протяжении до 7 этапа ГБО характеризует улучшение функционального состояния больного во время ГБО. Начиная с 8-го этапа происходит реверсия вектора благоприятных изменений на обратный, что соответствует предвестникам токсического действия кислорода. В группе больных ДЭ (рис.2) первая подгруппа (тонкая линия) соответствовала больным с легким течением заболевания без существенных клинических проявлений болезни. Линия двойной толщины соответствовала группа с более выраженными проявлениями заболевания. Показатель K1 обеих подгрупп характеризовался однонаправленными изменениями в процессе ГБО. Средние значения показателя достоверно (p<0,05) различались на всех этапах ГБО, причем это различие увеличивалось во время изопрессии. В группе более тяжелых больных отмечена тенденция существенного роста показателя в последние 5 минут изопрессии, что можно рассматривать как предвестники токсического действия кислорода.  энцефалопатиии у ликвидаторов аварии ЧАЭС на этапах сеансов ГБО. Показатель SA при ДЭ характеризовался более выраженными групповыми различиями, достоверной тенденцией изменения показателя во время изопрессии в сторону, характеризующую благоприятные адаптивные изменения. Причем в подгруппе с более выраженными проявлениями болезни отмечается ригидность показателя с низкой вариабельностью. В трех подгруппах больных РС (рис.3), разделенных на основании кластерного анализа динамики показателей ВРС при сравнении групп с клиническими проявлениями болезни определили: первая подгруппа (тонкая линия) соответствовала длительности заболевания до 3 лет, минимальным уровням повреждения функциональных систем и более легкому течению болезни по шкале оценки тяжести состояния больных J.F.Kurtzke. У больных третьей подгруппы (линия тройной толщины) напротив отмечено тяжелое прогредиентное течение болезни. Вторую подгруппу составили больные с длительностью болезни до 6 лет со средним уровнем тяжести заболевания в сравнении с первой и третьей подгруппами.  при рассеянном склерозе на этапах сеансов ГБО. Изменения средних значений K1 у больных РС высоковероятно различались на этапах ГБО в 1 и 2, 3 подгруппах. Эти различия были более вероятны на поздних этапах ГБО на высоте компрессии при максимальном влиянии гипероксического фактора. Во всех подгруппах отмечается уменьшение напряжения регуляторных процессов. В подгруппе наиболее тяжелых больных эта благоприятная тенденция менее очевидна. Наиболее интересна динамика SA в подгруппах РС (см. рис. 3). По исходным данным больные третьей подгруппы достоверно отличаются от первой и второй. В этой подгруппе отмечена ригидная динамика показателя. Очевидно, такая подгруппа соответствует тем литературным наблюдениям, когда эффект ГБО либо отсутствует, либо происходит ухудшение состояния после ГБО [4, 6]. Первая и вторая подгруппы фактически не различаются по исходным и конечным показателям. Однако на этапах ГБО различия появляются и достигают своего максимума на 10-11 этапах (30-40 минут изопрессии). Разница достоверна (p<0,05). Такое противоположенное направление векторов показателей в подгруппах говорит о существенной разнице реактивности в подгруппах. Во второй подгруппе с более тяжелым течением заболевания на 10-11 этапах появляются предвестники токсического действия кислорода. Проведенные исследования впервые объективно показали наличие групповой вариабельности реактивности организма к гипероксии при различных функциональных состояниях, в том числе в пределах одной нозологической единицы. Это позволяет объяснить различную эффективность одинаковых доз ГБО не только при разных заболеваниях, но и при одном и том же заболевании. Полученные данные о явных признаках ухудшения функционального состояния в период 20-25 минут при отравлении ядовитыми грибами объясняет различное отношение к ГБО при этом заболевании. При схемном подходе и использовании максимальных терапевтических доз ГБО высоковероятен токсический эффект кислорода. Эти выводы можно экстраполировать и на другие ЭС. Вариабельность реактивности к гипероксии в пределах одной нозологии косвенно подтверждает наличие индивидуальной реактивности к ГБО. А это значит, что вероятность обеспечить оптимальный лечебный эффект ГБО при схемном подборе дозы практически сводится к нулю. В одном случае доза ГБО будет недостаточна, в другом возникнут токсические эффекты кислорода. Динамический, трудоемкий визуальный контроль опытного специалиста ГБО поможет только с определенной долей вероятности избежать вредного влияния ГБО, но еще трудней определить максимальную дозу ГБО. Полученные нами данные принципиально не новы. Наш приоритет состоит в новом методологическом и технологическом подходах к диагностическому процессу во время ГБО и соответственно объективизации теоретически известных предпосылок. Получены только предварительные данные, которые позволяют осознать предыдущий опыт ГБО. Какое значение имеют результаты этих исследований для практической деятельности? Например, в стандарт лечения отравлений ядовитыми грибами не входит ГБО. И это верно по отношению к существующей практике назначения ГБО без учета дозы и состояния больного. Обычные дозы вначале улучшают функциональное состояние, а затем вызывают токсические эффекты при ЭС. Значит необходимо изменить существующую практику, применяя меньшие дозы под объективным мониторным контролем. В литературе не прекращается дискуссия о целесообразности ГБО при РС [7, 18]. Выполняются контролируемые ослепленные рандомизированные испытания эффективности ГБО, при которых в одну группу включают все стадии болезни и применяют различные дозы ГБО [4, 6]. Естественно, в этом сочетании различных стадий болезни и при различных режимах ГБО трудно получить однородные результаты. Известно, что оксидантный стресс является неотъемлемым спутником РС и определяет патобиохимию демиелинизации [27]. В различных стадиях болезни степень перекисных нарушений существенно изменяется. Подобную разницу на уровне вегетативной регуляции мы подтвердили в данной публикации. Следовательно, стратегия ГБО должна быть разной в различные периоды болезни. Эта стратегия должна основываться на механизмах ГБО при РС, которые изложены нами в работе [21]. В острой фазе лечения существует большая вероятность получения токсических эффектов, поэтому доза ГБО должна подбираться на основании объективных данных. Возможно, что у некоторых больных имеется перенапряжение системы реактивности к гипероксии, поэтому ГБО им противопоказана. Индивидуальный подход к лечению является одним из основных принципов медицины. Поэтому абсолютно неправомерно оценивать результативность какого-либо метода лечения при отсутствии такого принципа, т.е. при неправильном применении этого метода. Поэтому делать выводы о неактуальности ГБО в ИТ еще рано. Для этого необходимо изучить ГБО при ЭС с качественно новых позиций, которые основываются на учете патогенеза, стадии заболевания, применяемых режимов ГБО и данных мониторинга функционального состояния больного во время баротерапии в реальном времени. Для реализации этих задач сложились соответствующие условия. За последние десятилетия наши знания о патофизиологии кислорода и гипероксии существенно расширились, а современный уровень информационных технологий является хорошей предпосылкой для обеспечения объективного функционального мониторинга. Мы это показали в своих научных исследованиях. Кислород является мощным фармакологическим средством с узким терапевтическим диапазоном. При ЭС этот диапазон еще уменьшается, его трудно точно прогнозировать для определения жестких схем режимов ГБО при каждом заболевании. Этот диапазон надо измерять непосредственно во время воздействия ГБО, а на основании данных о резистентности организма к гипероксии изменять дозу ГБО. В заключение полезно вспомнить одну из рекомендаций резолюции конференции по физиологии и патологии дыхания, гипо- и гипероксии и кислородной терапии (Киев, 1955): "Проведенные исследования и наблюдения показали необходимость строгого дозированного проведения кислородной терапии с учетом индивидуальной реакции больного на вдыхание кислорода" [42]. Этот тезис был выдвинут полвека назад, и хотя тогда еще не существовало практической оксигенобаротерапии, но смысл данного утверждения как нельзя актуален для сегодняшней практики ГБО, которая нуждается в выработке и внедрении стандарта мониторинга функционального состояния больного в процессе баротерапии. Только в этом случае ГБО займет свою "нишу" в практике ИТ. ЛИТЕРАТУРА.
© Design by "Открытый контур"
|
